普林斯顿大学化学系缪尔实验室的研究人员已经完成了人类基因组中与癌症相关的组蛋白突变的首次综合分析，具有这些底物的生化和细胞特征。他们的研究报告说，干扰核小体重塑的组蛋白突变可能会导致多种人类癌症的发生或发展。

在人类基因组中，DNA包裹在由八种组蛋白组成的盘状结构周围，每个组蛋白都形成核小体。重复的核小体单元包含染色质，染色质是结构化和动态的遗传信息库。Muir实验室广泛地试图了解染色质如何控制细胞的遗传过程以及这些过程的破坏如何导致疾病。

这项新的研究“ Oncohistone突变增强了染色质的重塑并改变了细胞的命运”，这是在本周的《自然化学生物学》上发表的。洛克菲勒大学Allis实验室的成员，Muir实验室的长期合作伙伴，是这项工作的主要合作者。

该研究建立在Muir和Allis实验室去年在《自然》杂志上发表的一篇论文的基础上。

该论文的主要作者之一，缪尔实验室的博士后米歇尔·米切纳说：“基于先前的研究，我们注意到组蛋白中许多不同的突变与不同的癌症有不同程度的关联。” “上一篇论文只是概述了突变在染色质中的位置，以及它们可能在做什么的假说。但这更多的是数据挖掘工作。

她说：“因此，本文的重点是试图从功能和生化角度弄清楚这些突变的实际作用。” “如果它们促成癌症，那怎么办？我们能在结构和生化水平上弄清楚它们在做什么吗？”

正如科学实践中经常发生的那样，研究人员产生了研究这些“癌石”的新工具。他们创建了两个实验库，其中包含高度相关的组蛋白突变，以描述其生物学效应。这些图书馆-一种生化数据库和一个酵母数据库-将使未来项目中的研究人员能够更快，更有效地研究这些生物学过程。

在这项特殊的调查中，研究人员研究了组蛋白自身核心内的突变，以了解它们是否以及如何影响疾病状态。

该论文的共同首席作者约翰?巴格特（John Bagert）表示：“我们在组蛋白的核心内-在所有四个组蛋白中都发现了突变，它们似乎与先前鉴定的组蛋白突变完全不同。” Muir实验室。“它们影响核小体本身的实际结构，并且在某些情况下似乎使其不稳定。

Bagert补充说：“这些是染色质研究人员一直思考的基本过程，但以前并未以这种方式与癌症联系在一起。” “因此，我们认为影响染色质重塑的突变会导致人类疾病和癌症。我们已经确定了这些位点以及那些我们认为会引起问题的位点上的突变。”

融合了多种变异

核小体结构中三个突变最明显的位点包括：DNA组蛋白相互作用；一个特定的结合位点，称为酸性补丁；以及折叠核小体结构中影响其稳定性的关键结构界面。多个突变聚集在这些位点上，增加了它们成为疾病发展热点的可能性。

研究人员强调，其中一些突变在疾病周期的早期就出现了。他们是否有贡献是癌症研究中最紧迫的问题之一。

米切纳说：“我们确实看到其中一些突变很早就出现了。” “在什么阶段？我们还不知道。但是，让我感到最兴奋的是，我们开始弄清楚这些突变的作用。我们确定了一些新的位点，我认为该领域应该继续研究并进行更多的研究。”仍然存在很多机械问题。”

Bagert说，他本人期待他们的文库和其他高通量方法可以在将来进行生化研究。

“几十年来，我们在生物系统中进行生物化学和化学反应的方法确实非常可靠，但这是一种单博士一蛋白的方法。但是现在，许多实验室以及我们的实验室都在努力建立这种方法。通过聪明地了解我们的方法，我们可以立即回答所有问题的方式。

他说：“速度决定一切。生物学太多了，我们不能做所有事情。” “所以我们只需要想出快速完成它的方法。我认为这是生物学的未来。”

这项研究得到了美国国立卫生研究院John Bagert（GM123659），Michelle Mitchener（GM131632）和Tom Muir（P01CA196539）的资助。