今年早些时候，BioSpace总结了最热门的美国生物技术初创公司在其次世代生物 2020班- ANTHOS治疗中排名第二。Anthos致力于开发针对心血管疾病的药物，尤其是针对高危患者的药物。他们的目标？要开发不具有出血风险的下一代抗凝剂，目前的血液稀释剂具有这种风险。他们的先导药物作用时间长，这意味着患者可能只需要每月或每天服用一次。
如果他们的药物在临床试验中成功，那么对于每年受心血管疾病影响的数百万人来说，这可能是个好消息。心脏病是美国的主要死亡原因，每年造成647,000名美国人死亡（约占美国所有死亡人数的四分之一）。当血栓阻塞血管时，血栓形成会引起心脏病发作或中风，这些死亡或中风导致全世界所有死亡的四分之一。
Anthos首席执行官兼总裁John Glasspool对BioSpace表示：“有百分之四十五的有血栓形成危险的人未得到治疗或未得到理想的治疗，这主要是由于担心出血。” “未满足的心血管疾病需求确实值得更多关注。我们很高兴在其他公司不太关注的领域开发药物。”
BioSpace与Glasspool讨论了Anthos的成立方式，公司的发展以及主要药物候选药物Abelacimab（也称为MAA868）。
独特的公司模式
这家位于马萨诸塞州剑桥市的公司是为优化而建立的，将小型生物技术的一部分与大型制药公司的实力相结合。Glasspool将他们的公司结构描述为“混合外部化模型”-它结合了公司的高级领导层来监督药品开发，制造和法规质量，以及通过外部合作伙伴进行的实际开发和制造。
最近的一个例子是Anthos 与制造业巨头Lonza 的合作，以进一步开发Abelacimab。“我们与Lonza的合作关系 使 Anthos Therapeutics 能够获得其世界一流的开发和制造专业知识，” Anthos联合创始人兼首席运营官Jonathan Freeman博士。在公司的新闻稿中说。
这种新颖的商业模式是Anthos和Lonza率先提出的，旨在将产品，现金流和价值创造联系起来，使公司的需求与其投资者保持一致。基本上，它以小型生物技术公司的决策速度提供了大型制药公司的质量和产出。
Glasspool说：“我们的使命是开发与大型生物制药公司相同质量的药物，并具有更高的资本效率。”
该公司由黑石生命科学和诺华公司共同创立。负责控制公司产品开发的黑石生命科学（Blackstone Life Sciences）于2019年2月以2.5亿美元的初始资金启动了公司。虽然Abelacimab是在诺华公司最初开发，诺华传递接力棒交给ANTHOS，授权Abelacimab给他们，让他们能够建立在诺华的早期阶段发展。
深入了解问题
Abelacimab是针对特定凝血蛋白（因子XI）的抗体，该蛋白对于凝血途径的一只手臂很重要。吸收因子XI阻止其激活其他凝血因子，从一开始就切断了凝血的连锁反应。
Abelacimab是针对有前途的XI因子靶标的下一代抗凝药之一。与开发中其他针对XI因子的血液稀释剂不同，Abelacimab具有双重活性-它与凝血因子的非活性形式和活性形式结合。先前在诺华公司进行过表征的阿贝拉西单抗具有独特的结合模式，可以将两种蛋白质形式捕获为非活性构象。
Glasspool评论说：“ Abelacimab的双重活性导致对XI因子的深刻抑制，我们认为这将带来最大的临床益处。”
Abelacimab的钥匙？降低血液凝块风险而不增加出血风险的可能性。由于XI因子及其活性形式（称为XIa因子）比正常凝血（称为止血剂）更多地参与血栓形成，因此该药物有望选择性地预防血栓形成，阻塞血管的血凝块，而不会破坏受伤后的血凝块。
Glasspool说：“我们相信Abelacimab是第一种可保持止血作用的抗凝剂。” “目前的常规抗凝剂通过靶向因子II或X在正常的止血和病理性血栓形成中起作用。Abelacimab有望使血栓形成的预防与出血风险脱钩。”
常规血液稀释剂，如利伐沙班（利伐沙班）和阿哌沙班（Eliquis），块凝血因子Xa，而华法林会干扰维生素K的活性，这是需要生产因素II，VII，IX和X的肝素还阻断因子Xa产生的通过激活另一种抑制因子Xa的蛋白质间接地。
Xa因子处于凝血途径的两条交叉路口，这意味着它既影响血栓形成又影响正常的血液凝结。另一方面，因子XI仅影响一只手臂，从而具有凝血选择性。
Glasspool解释说：“着眼于XI因子的抑制作用，我们认为可以保持正常的止血功能，同时防止血管血栓形成。” “向XI因子的这种范式转变对于以低得多的出血风险提供保护，使更多的人得到治疗很重要。”
向自然学习
当您阻塞因子XI时会发生什么？多亏了遗传学，我们已经知道了答案。XI因子缺乏症是一种疾病，其中XI因子基因发生突变，导致缺乏凝血因子。取决于存在多少功能性因子XI，该人将其疾病分类为部分或严重。
大多数受影响的人有相对轻度的出血问题；实际上，一些轻度病例甚至没有症状。重要的是，在其他出血性疾病中，如胃肠道，颅骨或关节出血等严重问题很少见。
值得注意的是，缺乏XI因子的人似乎也免受血栓性疾病的侵害，例如中风和深静脉血栓形成（DVT）。另一面也有同样的故事–血液中XI因子水平升高的人发生中风和静脉血栓的风险更高（静脉血栓栓塞）。最初引起了人们对将因子XI和XIa用作新型抗血栓形成剂的兴趣。
为什么要开发抗体药物？
当前最常用的血液稀释剂是小丸剂。那么，Anthos为什么要使用抗凝血剂？
Glasspool说：“我们采取了以患者为中心且真实的证据方法。” “抗体可以在患者管理和优化方面带来一些重大好处。”
一种好处是从体内清除抗体的方式，避免了传统的小分子血液稀释剂可能面临的肾功能不全的问题。由于许多有血栓形成风险的患者年龄较大，因此他们倾向于患有其他合并症，例如肾功能不全或肝病，这会影响药物的加工方式。患者肾功能的细微变化也可能对血液中的抗凝水平产生较大影响，使患者出血的风险更高。
Glasspool评论说：“由于副作用，患者每次需要调整剂量，这被视为患者的失败。” “不必担心可能的肾或肝功能为患者带来了重大好处。”
与小分子药物相比，另一个好处是抗体与其他药物相互作用的可能性更低。患者可能正在为其他情况服用多种药物。
每月一次的Abelacimab剂量给患者及其看护者增加了便利。从每天一到两次甚至一个月减少剂量负担也可以增加依从性。Glasspool补充说：“坚持治疗对任何药物都非常重要，但对于抗凝剂尤其如此，在这种情况下，错过剂量可能会导致一段时间无法保护患者免受血栓并发症的影响。”
与其他通过静脉（IV）输注给药的抗体药物不同，Abelacimab是通过皮下注射给药的。尽管可以在家中使用，但有些患者可能不喜欢在皮肤下进行注射的想法，这可能会限制该药物对某些患者的效用。
长期的稀疏血液活动也带来了一个有趣的挑战–如果患者需要手术怎么办？同样，我们可以转向自然。缺乏XI因子的患者已成功进行了侵入性手术和外科手术，没有严重的出血并发症。
作为一项预防措施，Anthos将制定一项策略来逆转Abelacimab的稀释作用，以防止手术引起的出血并发症。Glasspool补充说：“尽管我们相信出血的风险很低，但是确保采取逆转策略是我们临床开发计划的关键部分。”
临床前和临床结果
在诺华公司以前的临床前研究中，用阿贝西单抗治疗的非人类灵长类动物“维持了抗凝血活性[…]，没有任何出血的迹象。” 在他们的首次人体研究中，该公司报告说Abelacimab具有良好的耐受性，其活性持续至少4周。
几年前，诺华在ClinicalTrials.gov上列出了两项研究Abelacimab的II期临床试验，但在招募患者之前撤回了这些研究。现在，药物被结转ANTHOS在随机化，安慰剂对照的II期试验中的估计48名成人心房颤动（AFIB） ，或不规则的心脏速率。
Afib的主要并发症是心脏内出现血块，这些血块可进入血液循环并导致中风。这就是为什么通常会配合使用稀释剂和药物来调节心率的原因。房颤患者需要长期保护，因此寻找具有最小出血风险的新型抗凝剂是关键。
Glasspool总结说：“我们的II期研究将证明减少出血方面的有效性和相关性的概念证明。” “我们将能够确定Abelacimab与当前竞争对手相比的价值，并指导我们未来的临床计划。”
尽管由于今年早些时候的COVID-19，他们的第二阶段计划已暂停，但此后恢复了。Glasspool表示，尽管进行了COVID-19干预，他们“仍应能够保留所有计划的时间表。这很关键，因为许多患者需要这种治疗剂来保护自己。”