是的，即使您的新陈代谢也具有记忆力，而且它可能会怀恨多年。在糖尿病患者中，高血糖时期可能在数年后对他们的健康产生负面影响，即使他们的血糖得到控制。尽管这种“代谢性记忆”现象已为人所知多年，但对其发生的原因却知之甚少。
拉玛纳塔拉，博士，教授和糖尿病并发症与代谢的系主任，在希望之城，转向我们的表观基因组的答案。
Natarajan说：“我们已经显示出血液和干细胞中的DNA甲基化，血糖史以及并发症的未来发展之间的第一个联系。” “这突出了良好的血糖控制对预防长期并发症的重要性。”
代谢记忆的历史
现在我们知道，高血糖会导致多种并发症，包括眼部疾病，肾脏疾病，神经疾病，心脏病和中风。但是严格的血糖控制与并发症风险之间的关系在1980年代之前尚未得到很好的理解。
早在1983年，糖尿病控制与并发症试验（DCCT）就开始追踪1,441名1型糖尿病患者的并发症。研究人员比较了严格控制血糖水平的参与者与遵循不太严格的标准规则的参与者之间长期并发症的发生率。
10年后，差异显着 -严格控制血糖的参与者降低了糖尿病并发症的风险，而没有遵循标准监管的参与者则没有。换句话说，血糖较高的人发生并发症的风险更高。
为了继续跟踪DCCT患者，糖尿病干预和并发症流行病学（EDIC）跟踪试验于1993年DCCT结束时开始，目前正在进行中。在DCCT结束时，鼓励所有参与者采取严格的血糖调节措施。标准法规小组中的许多人都这样做。
尽管所有患者的血糖调节都非常相似（通过血红蛋白A1c（称为HbA1c）进行测量），但两个原始干预组之间仍然存在差异。来自高血糖或可变血糖控制的长期效应的现象称为“代谢记忆”（或2型糖尿病的“遗留效应”）。
并发症是由于总的高血糖暴露所致–无论是长时间长时间暴露于轻微升高的水平还是短期内暴露于高水平的升高，这都不重要。
那么，是什么导致甜糖分子变得如此具有破坏性呢？
含糖的破坏
血液中多余的糖可以与细胞，DNA和蛋白质相互作用，通过称为糖化的过程将其自身添加到不应存在的物质上。实际上，HbA1c可以被认为是糖衣红细胞。
糖衣分子根本无法发挥作用，并且损害开始自我延续。这些受损的分子不仅会停止工作，还会在皮肤，眼睛和其他器官中积聚，从而造成损害。糖衣分子的积聚可以触发有害自由基的产生，引起氧化应激并破坏循环。
尽管糖可以直接修饰分子，但是它也可以引发其他表观遗传修饰。这些修饰可以控制基因的表达方式，从而改变细胞中的蛋白质水平。
Natarajan解释说：“与糖尿病并发症没有很强的遗传联系-很少有基因突变与糖尿病紧密相关。” “但是我们知道表观基因组是使同卵双胞胎与众不同的原因，并且可以暗示为什么一个人患有糖尿病或癌症，而另一个人却没有。因此，我们将重点转向了表观遗传学。”
表观遗传学和糖尿病
纳塔拉詹试图通过寻找表观基因组来解释高血糖造成的长期糖味破坏。她的实验室专门寻找一种称为DNA甲基化的修饰，其中一种称为甲基的微小分子被添加到DNA上。
Natarajan说：“表观遗传学是遗传学之上的涂层，可以被环境影响而改变。” “我们开始关注表观遗传学在糖尿病及其并发症中的作用，因为我们知道生活方式，饮食不当，缺乏运动，甚至病毒都会影响表观遗传学。”
Natarajan的实验室开始与DCCT试验小组合作，分析通过该试验收集的数据的表观遗传线索，以解释并发症的“代谢记忆”。他们发现，与严格控制者相比，在具有常规血糖控制的参与者中，与被称为组蛋白的蛋白质上的活性基因相关的修饰更多，这些蛋白被DNA包裹。更为有趣的是，在EDIC研究中，两组之间的许多表观遗传DNA甲基化变异持续了至少17年。
Natarajan评论说：“这些变化是与并发症相关的重要基因，显示出外周血细胞持续表观遗传程序。” “以前的高血糖发作可能是为什么这些基因持续行为异常的关键因素。”
现在，纳塔拉延的实验室在他们最近的《自然代谢》论文中阐明了表观遗传学变化，血糖史和代谢记忆之间的更多联系。在先前患有较少视网膜疾病或肾病的血糖调节程度较弱的受试者中检测到一些关键基因的持久表观遗传修饰。他们表明，DNA甲基化是患者HbA1c病史，代谢记忆和未来并发症发展之间的关键联系。
许多与HbA1c相关的修饰存在于干细胞及其产生的血细胞中。即使血细胞的周转速度相对较快，干细胞仍会长期存在，因此干细胞的变化可能会产生长期后果。
“我们发现重要的是与干细胞的联系，”纳塔拉然解释说。“我们正在问这些变化如何改变炎症基因的表达，以及我们如何中断这些途径。”
糖修饰的基因并不那么甜
Natarajan的实验室对所有修饰的基因进行了分类，以发现血糖控制较不严格的参与者中最常见的修饰。编码硫氧还蛋白相互作用蛋白（TxNIP）的最常用修饰基因。
Natarajan补充说：“ TxNIP不是一种新蛋白质，但发现其DNA甲基化会因不同的血糖控制而改变，这是一个新发现。”
已知与硫氧还蛋白相互作用的蛋白在释放胰岛素的某些胰腺细胞（称为β细胞）中受到高度调节。当发现高血糖增加TxNIP蛋白产生时，情节变厚。更有趣的是，高TxNIP蛋白水平使β细胞功能失调，最终导致其过早死亡。因此，高血糖可能通过TxNIP基因的表观遗传修饰触发更多TxNIP的产生，最终导致产生胰岛素的β细胞死亡。
Natarajan说：“表明TxNIP基因可以在表观遗传上修饰多年，这表明它可能是引起糖尿病长期问题的元凶之一。”
TxNIP与之相互作用的蛋白质称为硫氧还蛋白，可抵御氧化应激。TxNIP可以与硫氧还蛋白结合并使其失活，从而通过增加活性氧（ROS）来增加氧化应激。在培养皿中的小鼠细胞中，高葡萄糖暴露触发 TxNIP介导的ROS水平升高，从而导致氧化应激。氧化应激会触发细胞和器官损伤，因此这可能是解释糖尿病引起的损伤的一种机制。
她的实验室还发现了与炎症和炎症相关过程有关的其他基因的表观遗传学变化。
后续步骤及其临床意义
Natarajan的实验室正在继续研究血糖史，表观遗传学和其他糖尿病并发症之间的联系。他们还在扩大范围，在整个基因组中搜索与过去血糖维持有关的更多表观遗传修饰。
这项研究也为进一步的研究奠定了基础，具有有意义的临床意义，包括开发糖尿病并发症的表观遗传生物标志物。Natarajan说，将来可以通过简单的血液测试来查看主要的表观遗传学修饰以及HbA1c的病史，以预测未来视网膜病，肾病和神经病的风险。这将使医生确定谁应该及早接受更积极的治疗，以减轻并发症的风险。
尽管这些研究是在1型糖尿病患者中进行的，但其他在2型糖尿病患者中的研究也显示了在血糖水平升高后的相似的表观遗传学改变。
将知识转化为潜在药物
对表观遗传修饰做些什么-我们可以删除它们吗？事实上，是的！
即将出现的一种有趣的新型实验药物称为表观遗传编辑。热门的新技术CRISPR不仅用于切割DNA片段或控制基因，还可以用于插入或去除表观遗传修饰。尽管这项技术仍处于实验阶段，并且在早期的临床前动物研究中，其潜力却非常令人激动。
可以使用CRISPR /酶对-CRISPR遗传物质可以追寻您想要改变的遗传点；连接的酶可以向DNA剪断或添加某些分子，有效去除或产生表观遗传修饰，从而激活或沉默目标基因。
诸如甲基转移酶或脱甲基酶的酶可以在基因中添加或去除甲基。因为它们只是改变了基因或包裹在其上的组蛋白的内容（而不是基因序列本身），所以基因本身不会被篡改，这意味着与CRISPR表观遗传编辑相关的遗传并发症可能会更少。
“这是未来主义的事情，”纳塔拉然总结道。“遗传学和表观遗传学的结合将成为个性化医学的未来。”