仅采用一种FDA批准的治疗方法和标准护理方法，包括避免和意外暴露时携带EpiPen，对花生过敏的未满足需求是巨大的。更不用说花生过敏是儿童中最常见的食物过敏，影响了2.5％的美国儿童 -近180万儿童和成人。
DBV Technologies旨在通过他们的低剂量表皮免疫疗法（EPIT）贴片 Viaskin™Peanut来填补花生过敏治疗的空白，尤其是针对高过敏性儿童。
DBV Technologies首席医学官Pharis Mohideen，医学博士对BioSpace表示：“产品有一个令人激动的方面-您每天都将这个补丁贴在小孩子的背上，而不是强迫他们吃他们可能讨厌的东西。” “感觉很高兴，您正在做的事情会有所作为并帮助他们。”
Mohideen的观点也很独特，戴着临床和个人帽子。他补充说：“我是两个对食物过敏的孩子的父亲，所以我已经住了15到16年了。” “我认为我与普通首席医疗官的观点略有不同。”
BioSpace采访了Mohideen和DBV临床发展与医学事务副总裁兼儿童过敏症医学博士Todd Green，关于他们最近发布的III期开放标签扩展试验数据，谈到了FDA近期拒绝批准 Viaskin™花生获批的决定。它的当前形式以及下一步是什么。GlobalData的高级医疗保健分析师Rose Joachim博士还提供了有关Viaskin™花生如何适应花生免疫疗法的见解。
进入花生过敏的皮肤
使用免疫疗法将过敏性免疫反应重塑为非过敏性反应并不是一个新概念– 口服免疫疗法（OIT）已经使用了多年，在医学监督下，该药已消耗了一定量的过敏原。但是，第一个获得FDA批准的OIT是Aimmune Therapeutics的Palforzia，直到2020年1月才被批准。
幸运的是，花生过敏药物的开发渠道正在涌现出新颖的免疫疗法选择，包括皮下免疫疗法（将过敏原注射到皮肤下），表皮免疫疗法（将过敏原选择性地施用到皮肤上），甚至是注入了花生蛋白的牙膏用于口腔粘膜免疫疗法。EPIT是开发中最深入的花生免疫疗法，DBV的Viaskin™花生贴剂是其中的佼佼者。
Mohideen评论说：“简单易用确实吸引了患者及其父母。” “在我们生活的COVID世界中，他们能够离开过敏症医生的办公室并进行远程医疗访问，而不是必须去办公室进行预定的加药剂量访问，这是一个额外的好处。”
Viaskin™花生贴片由四分之一大小的泡沫环和顶部的塑料膜组成。花生蛋白在塑料薄膜的内部，徘徊在皮肤上方，但从未直接接触。
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Viaskin™花生补丁的图形。资料来源： Dioszeghy V等。J Immunol。2011; 186：5629-5637。Mondoulet L等。免疫疗法。2015; 7：1293-1305。
当贴片磨损时，泡沫环的底部（上面有粘合剂）会粘在患者的背部，形成一个冷凝室。“回想一下您上一次用创可贴在第二天早上摘下的创可贴–您的皮肤柔软，湿润，这就是这里发生的情况，”莫希登解释说。（是的，贴剂的位置会影响其功效。）
由于皮肤自然会失去水分，因此在薄膜内部会形成水滴，从而溶解花生蛋白。含蛋白质的液滴最终从薄膜上掉落到皮肤上并被吸收。
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花生过敏原从贴片中溶解并滴到皮肤上。资料来源：DBV Technologies
莫希登评论说：“就药物输送系统而言，它是如此巧妙。” “这是一种非常令人着迷的疗法，完全不同于当今的任何疗法。”
花生蛋白一旦在皮肤上，免疫系统就会介入，对入侵的花生蛋白作出反应。专门的抗原呈递细胞在皮肤上巡逻，称为朗格汉斯细胞，开始脱敏过程。尽管这些细胞遍及全身，但是几乎没有或没有直接全身吸收花生蛋白的功能。这对于最大程度地减少对治疗的副作用和不良反应很重要。
超低剂量花生蛋白的有限暴露使其成为极度敏感的过敏症患者的可行选择。“我们谈论的是一个1000 个花生仁（250-300微克）的，花生蛋白的所以只精美微量，” Mohideen补充。
实际上，在PEOPLE研究的整个三年随访中，戴着Viaskin™贴片的患者仅接触到一颗花生中的花生蛋白。这是比什么通常被认为是低剂量口服免疫治疗，大约是一个花生大幅降低曝光每 一天。例如，Palforzia的每日剂量从最初的3毫克增加到300毫克的维持剂量（约一个花生）。
格林补充说：“它显示出皮肤作为免疫调节器官的功效。”
三年后，Viaskin™花生
该PEOPLE III期临床试验是的开放延伸PEPITES III期临床试验。他们最近报告的结果涉及PEPITES的积极力量，提供了三年的治疗随访。
在PEPITES试验中，有356位4-11岁的儿童接受了Viaskin™花生或安慰剂贴片治疗了一年。在PEOPLE研究中，有298位PEPITES参与者选择继续接受Viaskin™花生治疗另外两年，或接受Viaskin™花生治疗三年（如果最初使用安慰剂治疗）。
与其他食物过敏试验一样，PEPITES参与者也经历了双盲，安慰剂对照食物挑战（DBPCFC），以评估他们在治疗初期和治疗过程中各个阶段的敏感性，以了解他们的反应。
在食品挑战中，每个参与者都在受控环境中消耗一定量的花生蛋白，而提供者则在寻找过敏反应的预定义体征和症状。剂量从小剂量开始，并随每次剂量逐渐增加-1毫克，3毫克等。一旦参与者显示出过敏反应的体征和症状，就停止食物挑战。他们消耗的最高剂量被称为引发剂量（引起他们的症状的花生蛋白的量）。他们在攻击中消耗的花生蛋白总量是其累积反应剂量。剂量越低，患者越敏感。因此，通过治疗增加人的诱发剂量意味着他们对花生的敏感性降低-这是降低对意外花生暴露做出反应的风险的主要目标。
PEPITES研究最初招募了非常敏感的参与者，选择对单个花生仁或更少（引发剂量为300 mg或更少）有反应的儿童。
人们的主要结论是令人鼓舞的。经过三年的Viaskin™花生治疗：
四分之三的参与者（76％）比基线提高了花生敏感性（增加了诱发剂量）
超过一半的参与者（52％）的最终诱发剂量至少为1000 mg（约3-4个花生），而治疗1年后的最终诱发剂量为40％
平均而言，与之相比，治疗前花生的总摄入量少于花生（平均224毫克），参与者平均可以耐受近6种花生（平均1769毫克累积反应剂量）。
约有七分之一的参与者（14％）可以在治疗后完成食物挑战，这意味着他们可以吃掉几乎全部花生酱而没有过敏反应（5444 mg花生蛋白，约18颗花生）
有很高的依从率（97％），由于不良事件导致的辍学率极低（1％），并且没有使用与治疗有关的肾上腺素
“ PEOPLE试验证明，与口服免疫疗法相比，Viaskin™花生是解决花生过敏的完全不同的方法。差异是产品的重要优势。” Joachim评论道。“尽管经过三年的治疗，其总体功效仍不如Aimmune的口服免疫治疗剂Palforzia显着，但Viaskin™花生已经在相当大比例的患者中显示出显着的实用性。最重要的是，它提供了独特的剂量方案和可靠的安全性，大多数与贴剂相关的副作用仅限于低级应用部位的反应。对于过于焦虑而无法在孩子中开始口服免疫治疗的父母来说，这可能意味着更可口的一线治疗方案，或者对于尝试了口服免疫治疗并且不能耐受副作用的孩子，这意味着二线治疗方案。GlobalData采访的主要舆论领袖强调了他们的花生过敏患者需求的多样性，并提倡提供尽可能多的安全有效的选择。”
其他积极成果
研究人员还对PEOPLE收集的数据进行了分析（称为事后分析），以了解更多信息并回答其他问题。
是什么预测了参与者对斑块的反应程度（又是为什么有些人最终的引出剂量比其他人高）？
在治疗前可以耐受最多花生蛋白的患者（具有更高的诱发剂量）在末期也可以耐受更多的花生（不足为奇）。
开始时花生免疫球蛋白E（IgE）水平较低的患者可以在结束时食用更多的花生蛋白（具有较高的诱发剂量）–通常，较低的IgE水平意味着反应的可能性较小，这意味着孩子将能够耐受较高的水平花生在反应之前。“花生特有的IgE水平可以预测您发生某种反应的可能性，尽管任何人，无论花生IgE水平如何，都会产生不良反应，”格林补充道。
违反直觉的是，在研究结束时，湿疹更严重的患者引起的剂量更高。尽管其原因尚不清楚，格林和他的同事推测这可能与严重的湿疹患者通过皮肤更有效地吸收花生蛋白有关。
与老年患者（接近11岁）相比，年轻患者（接近4岁）的反应更为强烈。格林指出，这与其他花生过敏研究一致，后者显示过敏反应在生命早期可能更容易改变。
该怎么日常穿着打补丁的长度会影响音色的效果？
在24小时之前脱落的贴剂与Viaskin™对80％参与者的功效之间没有关联。
PEPITES试验中的儿童每天平均佩戴Viaskin™贴片21.1小时 -95％的Viaskin™佩戴者每天佩戴10个小时以上。佩戴10个小时以上后，响应率略有提高（> 10个小时为36.6％，而> 20个小时为42.6％）。
有趣的是，贴片脱落率最高（24小时之前）的参与者也往往具有较高的初始花生IgE水平和较低的基线诱发剂量。即使是这些最敏感，难以治疗的患者，花生耐受性也有所改善。“您可以尝试使患者对贴片产生反应的最具挑战性，最高风险，并有一定的可信度，即相对于某些起始剂量可能会有些吓人的其他疗法，他们将能够很好地做到这一点，”莫希登说。
在另一项小型研究中，有 30位非过敏性参与者在2到24小时的不同时间内佩戴了贴片，并评估了贴片上残留的花生蛋白量。Viaskin™贴片上的花生蛋白从施用后的2-12小时开始稳定下降，在12小时后变得不可检测。
格林说：“鼓励父母每天下午或傍晚抽出时间将补丁贴在孩子身上。” “如果孩子第二天下午跑来跑去或游泳并且掉下来了，他们不必担心立即更换它–他们可以等到平时重新申请一个新补丁。”
Joachim评论说：“这些对于DBV来说确实是至关重要的研究。GlobalData采访的过敏症治疗者对使用Viaskin™花生的主要关注是，是否有可能让一个年轻的，通常是非常活跃的孩子整整一整天地贴上补丁。孩子仅需戴12个小时即可接受几乎全部剂量，这一事实非常有用。”
停止初始治疗后，参与者可以保持脱敏状态多长时间？
18名参与者参加了一项可选的持续性无反应测试，他们在停止治疗后两个月进行了一次食物挑战，以查看他们是否仍然对花生不敏感。
这些参与者中有14个（78.8％）保持了至少1000 mg花生蛋白的激发剂量（约3-4个花生）。
期待
PEOPLE扩展研究计划继续进行另外两年，共进行Viaskin™治疗五年。治疗四年和五年后，将探查两个月的持续无反应。
“有很多问题，例如'你可以在不同的情况下停止治疗吗？' 或“您可以开始引入花生吗？” 绿色构成。“这些问题真的很有趣，思考起来对于将来的回答非常重要。”
尽管Viaskin™花生贴剂可以提供额外的保护，即使它确实表现出长期持续的无反应性，也仍不应视为治愈方法。
格林说：“要意识到的重要一点是，这样做的目的不是外出并自由食用花生酱或其他花生产品，而是要通过降低人们的敏感性来获得一定程度的保护。” “这种治疗方法类似于安全带-仅仅因为系好安全带并不意味着您会鲁driving驾驶，不遵守交通信号并感到无敌，但有了安全带，您可以放心，如果发生某些事情超出您的控制范围，您风险较小。为了以防万一，您仍然需要保持回避，并与您一起服用肾上腺素。”
莫希登评论说：“大多数家庭不愿出去吃花生酱和果冻三明治，他们只是想要选择和保护。” “这种保护水平绝对会改变家庭的生活。它打开了一个完全不同的餐馆和旅行世界，生活中一些较小，较简单的事物，您可能没有意识到过敏家庭每天都在经历。”
正在进行中的III期试验（EPITOPE）和开放标签扩展试验（EPOPEX）也正在对年龄较小的儿童（1-3岁）进行 Viaskin™花生研究。Mohideen补充说：“理论上，您越年轻，您的免疫系统就越具有可塑性，并且潜在地，您的免疫反应也就越强大。” “因此，看到这与4-11岁的孩子相配会很有趣。”
格林补充说：“几年前进行的一项具有里程碑意义的大规模LEAP研究表明，尽早引入花生在预防过敏方面更好。” “尽管我们的研究是针对已经过敏的孩子，但如果我们看到1-3岁儿童的反应更好，我并不感到惊讶，但这还为时过早。”
审批道路上的坎bump
不幸的是，FDA在8月4日拒绝批准Viaskin™花生，并向DBV 发出了完整的答复函。它引用了贴剂粘附在功效上的问题，并呼吁修改贴剂，然后他们才能再次审查该应用程序，这意味着需要进行更多的临床研究。
“我们计划在未来几天内与该机构举行会议，以进一步了解反馈并确定下一步措施。与FDA会面后，我们将酌情提供任何更新。” DBV Technologies首席执行官DanielTassé告诉BioSpace。“我们继续相信这种潜在治疗方案对患者的重要性。一旦我们完全理解了FDA的担忧和潜在要求，我们将可以在更好的地方发表进一步的评论。”
Joachim补充说：“ DBV有一个独特的产品，我认为该公司将继续追求。根据现有的临床数据，Viaskin™花生似乎为威胁生命的花生过敏患者提供了增量保护，尽管它是非常真实的。与其他市售和正在销售的花生过敏原免疫疗法相比，大多数为口服免疫疗法，它具有独特的给药方法和副作用特征，对于某些类型的患者而言，它可能是更可口的选择。当开发一种使用全新的给药方法的疗法时，会增加很多复杂性。尽管这些错误可能会得到解决，但不可避免地会将批准和发布推迟一年或更长时间。”
