Bristol Myers Squibb的（NYSE：BMY）宣布Opdivo（nivolumab）360毫克加Yervoy与铂的两个周期给出（易普利姆玛）1毫克/公斤（静脉内使用注射）美国食品药品监督管理局（FDA）批准了doublet化疗用于一线治疗成年转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC），无EGFR或ALK基因组肿瘤异常的成年患者。1该疗法已批准用于鳞状或非鳞状疾病且不论PD-L1表达如何的患者。1个FDA实时肿瘤学审查（RTOR）试点计划对该应用程序进行了审查，该计划旨在确保尽早为患者提供安全有效的治疗方法stylechina.com。2 5月15日，FDA批准Opdivo + Yervoy作为某些转移性NSCLC患者的一线治疗，根据FDA批准的测试，该患者的肿瘤表达PD-L1≥1％。

对Opdivo + Yervoy进行有限化疗的批准是基于CheckMate -9LA 3期试验的预先指定的中期分析，其中Opdivo + Yervoy与两个周期的铂- 双倍化疗相结合显示出比化疗具有更高的总体生存率（OS）（危险比值[HR] 0.69； 96.71％置信区间[CI]：0.55至0.87；P = 0.0006），无论PD-L1表达或肿瘤组织学如何（至少随访8.1个月）。1,3中位总生存期（mOS）分别为14.1个月（95％CI：13.2至16.2）和10.7个月（95％CI：9.5至12.5）。1个在12.7个月的随访分析中，危险比在数值上提高到0.66（95％CI：0.55至0.80），mOS为15.6个月（95％CI：13.9至20.0）和10.9个月（95％CI：9.5）。至12.5）。1,3一年后，使用有限度化疗的Opdivo + Yervoy治疗的患者中63％仍然活着。3

Opdivo与以下警告和注意事项有关，包括免疫介导的：肺炎，结肠炎，肝炎，内分泌病，肾炎和肾功能不全，皮肤不良反应，脑炎，其他不良反应；输液相关反应；胚胎-胎儿毒性；当将Opdivo添加至沙利度胺类似物和地塞米松中时，会增加多发性骨髓瘤患者的死亡率，建议在对照临床试验之外不建议使用。1,4请参阅下面的重要安全信息部分，其中包括关于免疫介导的不良反应的带框警告警告。4

“我们在理解基于双重免疫疗法的方法在癌症中的作用以及对患者长期结局的潜在影响方面已经走了很长一段路，” CheckMate -9LA研究人员兼主任David P. Carbone说道。俄亥俄州立大学James Thoracic肿瘤学中心。“ CheckMate -9LA的阳性结果表明，无论PD-L1状态如何，双重免疫疗法与有限的化疗联合治疗对NSCLC患者都是有益的。通过今天的批准，更多的患者现在可以使用基于Opdivo + Yervoy的治疗方案，并有可能获得更长的寿命。” 1个

在该试验中，接受Opdivo + Yervoy有限化疗的患者每盲独立中央评价（BICR）的总体缓解率（ORR）为38％（95％CI：33至43），而25％（95％CI：21）至30）用于接受化疗的患者。

“非小细胞肺癌是一种复杂的疾病，需要多种治疗方案来满足不同患者群体的需求，” 布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）总经理，美国肿瘤，免疫学，心血管部门负责人亚当·兰科夫斯基（Adam Lenkowsky）5说。“ 基于Opdivo + Yervoy的 组合的第二次批准 用于晚期NSCLC的一线治疗，现在使更多的患者可以使用双重免疫疗法，根据患者及其PD-L1的不同，可以采用有限的化学疗法或不采用化学疗法地位，以及长寿的可能性。” 1个

Opdivo + Yervoy是免疫检查点抑制剂的独特组合，具有潜在的协同作用机制，靶向两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4）以帮助破坏肿瘤细胞：Yervoy帮助激活和增殖T细胞，而Opdivo帮助现有的T细胞会发现肿瘤。1,4,6受Yervoy刺激的某些T细胞可以变成记忆T细胞，这可能会导致长期的免疫反应。6,7,8,9,10,11正常细胞的靶向治疗也可能发生，并导致免疫介导的不良反应，这种反应可能很严重，甚至可能致命。1请参阅“重要安全信息”部分，其中包括带框警告，内容如下：Yervoy（ipilimumab）关于免疫介导的不良反应。4

“接收晚期肺癌的诊断是毁灭性的，” 12安德烈摩天，总裁兼首席执行官，LUNGevity说。“今天的公告是可喜的消息，因为它为以前未接受治疗的患者提供了一种新的基于双重免疫疗法的选择，以寻求可能有助于延长寿命的治疗方法。” 1个

该应用程序是FDA Project Orbis计划的一部分，可以由FDA和澳大利亚，加拿大和新加坡的卫生当局进行同时审查。

关于CheckMate -9LA

CheckMate -9LA（NCT03215706）是一项3期，随机，开放标签，多中心研究，评估Opdivo + Yervoy联合两个周期的铂双重化疗与铂双重化疗（如果符合条件，则为四个周期，然后进行培美曲塞维持治疗）无论PD-L1的表达和组织学如何，作为转移性或复发性NSCLC患者的一线治疗。1共有361例患者接受Opdivo + Yervoy铂类双联化疗治疗，直至疾病进展，出现不可接受的毒性或长达两年。1个共有358例患者接受了铂类双联化疗四个周期，并为非鳞状患者（如果符合条件）选择了培美曲塞维持治疗，直至疾病进展或出现毒性。1试验的主要疗效结果指标是OS。1其他疗效结局指标包括BICR评估的无进展生存期，ORR和反应持续时间。1个

从CheckMate -9LA研究中选择安全配置文件

57％的患者发生了严重的不良反应。1 停用Opdivo + Yervoy联合铂-双重化疗的不良反应发生在24％的患者中，有56％的患者至少接受了一种不良反应的治疗。1最常见（> 2％）的严重不良反应是肺炎，腹泻，发热性中性粒细胞减少，贫血，急性肾损伤，肌肉骨骼疼痛，呼吸困难，肺炎和呼吸衰竭。1致命不良反应发生在7名（2％）患者中，包括肝毒性，急性肾衰竭，败血症，肺炎，腹泻，低钾血症和血小板减少症下的大咯血。1个最常见的不良反应（> 20％）是疲劳（49％），肌肉骨骼疼痛（39％），恶心（32％），腹泻（31％），皮疹（30％），食欲下降（28％），便秘（21％）和瘙痒（21％）。1个

关于肺癌

肺癌是美国癌症死亡的主要原因。12肺癌的两种主要类型是非小细胞和小细胞。13非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型之一，约占诊断的84％。13成活率取决于诊断时癌症的阶段和类型。12

适应症

OPDIVO ®（nivolumab）与YERVOY组合®（易普利姆玛）和铂-双峰化疗2个周期，被指示用于第一线治疗成年患者的转移或复发的非小细胞肺癌（NSCLC），无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变。

OPDIVO ®（nivolumab）与YERVOY组合®（易普利姆玛），被指示用于第一线治疗成年患者的转移性非小细胞肺癌的（NSCLC），其肿瘤表达PD-L1（≥1％），为确定通过FDA批准的测试，没有EGFR或ALK基因组肿瘤异常。对于这种适应症，每2周一次服用OPDIVO 3 mg / kg，每6周一次服用YERVOY 1 mg / kg。

OPDIVO ®（nivolumab）与YERVOY组合®（易普利姆玛），被指示用于治疗的患者不能切除或转移性黑素瘤。

OPDIVO ®（nivolumab）与YERVOY组合®（易普利姆玛），被指示用于治疗的患者的中间或差风险，先前未治疗晚期肾细胞癌（RCC）。

OPDIVO ®（nivolumab）与YERVOY组合®（易普利姆玛），被指示为成人和儿童患者12岁以上有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（治疗CRC）在用氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗后进展。该指示根据总体响应率和响应时间在加速批准下获得批准。对于该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

OPDIVO ®（nivolumab），与YERVOY组合®（易普利姆玛），表示为患者谁与索拉非尼治疗过肝细胞癌（HCC）的治疗。该指示根据总体响应率和响应时间在加速批准下获得批准。对该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

重要安全信息

警告：免疫介导的不良反应

YERVOY可能导致严重和致命的免疫介导的不良反应。这些免疫介导的反应可能涉及任何器官系统。然而，最常见的严重的免疫介导的不良反应是小肠结肠炎，肝炎，皮炎（包括毒性表皮坏死溶解），神经病和内分泌病。这些免疫介导的反应大多数最初在治疗过程中表现出来。但是，少数人在停药后数周至数月出现。

在基线和每次给药之前，评估患者的小肠结肠炎，皮炎，神经病和内分泌病的体征和症状，并评估临床化学，包括肝功能测试（LFT），促肾上腺皮质激素（ACTH）水平和甲状腺功能测试。

永久终止YERVOY并开始全身性大剂量糖皮质激素治疗，以应对严重的免疫介导的反应。

免疫介导的肺炎

OPDIVO可引起免疫介导的肺炎。致命病例已有报道。监视患者影像学检查的体征和肺炎的症状。对于2级或以上的严重肺炎，应服用皮质类固醇。永久中断3级或4级治疗，直到2级症状缓解为止。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，发生了免疫介导的肺炎致死性病例。免疫介导的肺炎发生在3.1％（61/1994）的患者中。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的黑色素瘤患者中，有6％（25/407）的患者发生了免疫介导的肺炎。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的HCC患者中，免疫介导的肺炎发生在10％（5/49）的患者中。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的RCC患者中，免疫介导的肺炎发生于4。4％（24/547）的患者。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的MSI-H / dMMR mCRC患者中，免疫介导的肺炎发生在1.7％（2/119）的患者中。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的NSCLC患者中，免疫介导的肺炎发生在9％（50/576）的患者中，包括4级（0.5％），3级（3.5％）和2级（4.0％）免疫介导的肺炎。四名患者（0.7％）死于肺炎。每3周接受OPDIVO 360 mg联合YERVOY 1 mg / kg每6周和2周期铂-双重化疗联合治疗的NSCLC患者的免疫介导性肺炎的发生率和严重程度与OPDIVO联合YERVOY的治疗相当只要。7％（2/119）的患者。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的NSCLC患者中，免疫介导的肺炎发生在9％（50/576）的患者中，包括4级（0.5％），3级（3.5％）和2级（4.0％）免疫介导的肺炎。四名患者（0.7％）死于肺炎。每3周接受OPDIVO 360 mg联合YERVOY 1 mg / kg每6周和2周期铂-双重化疗联合治疗的NSCLC患者的免疫介导性肺炎的发生率和严重程度与OPDIVO联合YERVOY的治疗相当只要。7％（2/119）的患者。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的NSCLC患者中，免疫介导的肺炎发生在9％（50/576）的患者中，包括4级（0.5％），3级（3.5％）和2级（4.0％）免疫介导的肺炎。四名患者（0.7％）死于肺炎。每3周接受OPDIVO 360 mg联合YERVOY 1 mg / kg每6周和2周期铂-双重化疗联合治疗的NSCLC患者的免疫介导性肺炎的发生率和严重程度与OPDIVO联合YERVOY的治疗相当只要。

免疫介导的结肠炎

OPDIVO可引起免疫介导的结肠炎。监视患者结肠炎的体征和症状。给予2级（持续时间超过5天），3或4次结肠炎的皮质类固醇。重新开始OPDIVO时，对2级或3级患者停止OPDIVO单药治疗，对4级或复发性结肠炎永久停药。当与YERVOY一起给药时，对于2级患者，不使用OPDIVO和YERVOY，而对于3级或4级患者或复发性结肠炎则永久停用。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，有2.9％（58/1994）的患者发生了免疫介导的结肠炎。在接受1 mg / kg OPDIVO和3 mg / kg YERVOY的黑色素瘤患者中，免疫介导的结肠炎发生在26％（107/407）的患者中，包括3例致命病例。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的HCC患者中，免疫介导的结肠炎发生在10％（5/49）的患者中。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的RCC患者中，免疫介导的结肠炎发生在10％（52/547）的患者中。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的MSI-H / dMMR mCRC患者中，有7％（8/119）的患者发生了免疫介导的结肠炎。

在另一项YERVOY 3 mg / kg的3期试验中，有34例发生了严重的，危及生命的或致命的（腹泻，比大便高出基线，≥7大便，发烧，肠梗阻，腹膜征； 3-5级）。 7％）的患者。在该试验的所有接受YERVOY治疗的患者中（n = 511），有5名（1％）出现了肠穿孔，有4名（0.8％）因并发症而死亡，并且有26名（5％）因重度小肠结肠炎住院。

皮质类固醇难治性免疫介导的结肠炎患者已有巨细胞病毒（CMV）感染/再激活的报道。对于皮质类固醇难治性结肠炎，应考虑重复进行传染检查以排除其他病因。如果排除其他原因，应在皮质类固醇难治性免疫介导的结肠炎中考虑在皮质类固醇治疗中添加替代性免疫抑制剂或替代皮质类固醇治疗。

免疫介导的肝炎

OPDIVO可以引起免疫介导的肝炎。在治疗之前和治疗期间定期监测患者的肝功能异常。给予2级或更高转氨酶升高的皮质类固醇激素。对于没有HCC的患者，如果其AST / ALT在基线时处于正常范围内，并且增加至> 3至5倍，则对于2级患者应停用OPDIVO，而对3或4级患者则永久停用OPDIVO。正常（ULN）的上限，如果AST / ALT大于1且是基线ULN的3倍，则增加至> 5且是ULN的10倍，并且AST / ALT> 3且是5倍的上限基线的ULN会增加到> 8，并且是ULN的10倍。如果AST或ALT增加至ULN的> 10倍或总胆红素增加>>，则永久停用OPDIVO并给予皮质类固醇 ULN的3倍。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，免疫介导的肝炎发生在1.8％（35/1994）的患者中。在接受1 mg / kg OPDIVO和3 mg / kg YERVOY的黑色素瘤患者中，免疫介导的肝炎发生在13％（51/407）的患者中。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的HCC患者中，免疫介导的肝炎发生在20％（10/49）的患者中。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的RCC患者中，有7％（38/547）的患者发生了免疫介导的肝炎。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的MSI-H / dMMR mCRC患者中，有8％（10/119）的患者发生了免疫介导的肝炎。免疫介导的肝炎发生在13％（51/407）的患者中。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的HCC患者中，免疫介导的肝炎发生在20％（10/49）的患者中。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的RCC患者中，有7％（38/547）的患者发生了免疫介导的肝炎。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的MSI-H / dMMR mCRC患者中，有8％（10/119）的患者发生了免疫介导的肝炎。免疫介导的肝炎发生在13％（51/407）的患者中。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的HCC患者中，免疫介导的肝炎发生在20％（10/49）的患者中。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的RCC患者中，有7％（38/547）的患者发生了免疫介导的肝炎。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的MSI-H / dMMR mCRC患者中，有8％（10/119）的患者发生了免疫介导的肝炎。

在一项单独的YERVOY 3 mg / kg的3期试验中，有8例发生了严重，危及生命或致命的肝毒性（AST或ALT升高> ULN的5倍，或总胆红素升高> 3倍ULN的3-5级）。 ％）的患者，致命肝衰竭的发生率为0.2％，住院治疗的发生率为0.4％。

免疫介导的神经病

在另一项YERVOY 3 mg / kg的3期试验中，报告了1例致命的格林-巴利综合征和1例严重的（第3级）周围运动神经病。

免疫介导的内分泌病变

OPDIVO可引起免疫介导的垂体炎，免疫介导的肾上腺功能不全，自身免疫性甲状腺疾病和1型糖尿病。在治疗之前和治疗期间定期监测患者的垂体炎的体征和症状，肾上腺功能不全的体征和症状，甲状腺功能以及高血糖症。根据临床指示进行激素替代，并为2级或以上的垂体炎进行皮质类固醇激素治疗。保留2级或3级，永久中断4级垂体炎。给予3级或4级肾上腺皮质功能不全的皮质类固醇激素。保留2级，并因3级或4级肾上腺功能不全而永久终止。进行激素替代疗法治疗甲状腺功能减退症。发起医疗管理以控制甲亢。

在接受OPDIVO单药治疗的患者中，有0.6％（12/1994）的患者发生垂体炎。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的黑色素瘤患者中，9％（36/407）的患者发生垂体炎。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的HCC患者中，有4％（2/49）的患者发生垂体炎。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的RCC患者中，4.6％（25/547）的患者发生垂体炎。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的MSI-H / dMMR mCRC患者中，免疫介导的垂体炎发生在3.4％（4/119）的患者中。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，有1％（20/1994）的患者发生肾上腺功能不全。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的黑色素瘤患者中，有5％（21/407）的患者发生肾上腺功能不全。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的HCC患者中，有18％（9/49）的患者发生肾上腺功能不全。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的RCC患者中，有7％（41/547）的患者发生肾上腺功能不全。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的MSI-H / dMMR mCRC患者中，有5.9％（7/119）的患者发生肾上腺功能不全。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，有9％（171/1994）的患者发生甲状腺功能减退或导致甲状腺功能减退的甲状腺炎。接受OPDIVO单药治疗的患者中有2.7％（54/1994）发生甲亢。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的黑色素瘤患者中，有22％（89/407）的患者发生甲状腺功能减退或甲状腺功能低下。接受这种剂量的OPDIVO和YERVOY的患者中有8％（34/407）发生甲亢。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的HCC患者中，有22％（11/49）的患者出现甲状腺功能减退或导致甲状腺功能减退的甲状腺炎。接受这种剂量的OPDIVO和YERVOY的患者中有10％（5/49）发生甲亢。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的RCC患者中，有22％（119/547）的患者出现甲状腺功能减退或甲状腺炎，导致甲状腺功能减退。接受这种剂量的OPDIVO和YERVOY的患者中有12％（66/547）发生甲亢。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的MSI-H / dMMR mCRC患者中，有15％（18/119）的患者发生甲状腺功能减退或导致甲状腺功能减退的甲状腺炎。甲状腺功能亢进症发生在12％（14/119）的患者中。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，糖尿病的发生率为0.9％（17/1994）。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的黑色素瘤患者中，1.5％（6/407）的患者发生糖尿病。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的RCC患者中，2.7％（15/547）的患者患有糖尿病。

在另一项YERVOY 3 mg / kg的3期试验中，有9例（1.8％）发生了重度到致命的免疫介导的内分泌病（需要住院，紧急医疗干预或干扰日常生活； 3-4级）。耐心。9例患者均患有垂体功能低下，其中一些伴有其他内分泌病变，如肾上腺功能不全，性腺功能低下和甲状腺功能减退。9例患者中有6例因严重内分泌病住院。

免疫介导的肾炎和肾功能不全

OPDIVO可引起免疫介导的肾炎。在治疗之前和治疗期间定期监测患者的血清肌酐水平。服用2-4级皮质类固醇激素可增加血清肌酐。对于2级或3级，扣留OPDIVO，对于4级增加的血清肌酐，永久停用。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，有1.2％（23/1994）的患者发生了免疫介导的肾炎和肾功能不全。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的黑色素瘤患者中，有2.2％（9/407）的患者发生了免疫介导的肾炎和肾功能不全。在接受3 mg / kg OPDIVO和1 mg / kg YERVOY的RCC患者中，4.6％（25/547）的患者发生了免疫介导的肾炎和肾功能不全。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的MSI-H / dMMR mCRC患者中，

免疫介导的皮肤不良反应和皮炎

OPDIVO可以引起免疫介导的皮疹，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN），某些情况下具有致命的后果。进行3或4级皮疹的皮质类固醇治疗。保留3级皮疹，永久终止4级皮疹。如果出现SJS或TEN的症状或体征，请停用OPDIVO并转介患者接受专门护理以进行评估和治疗；如果确认，请永久停产。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，有9％（171/1994）的患者发生了免疫介导的皮疹。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的黑色素瘤患者中，免疫介导的皮疹发生在22.6％（92/407）的患者中。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的HCC患者中，35％（17/49）的患者发生了免疫介导的皮疹。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的RCC患者中，免疫介导的皮疹发生在16％（90/547）的患者中。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的MSI-H / dMMR mCRC患者中，免疫介导的皮疹发生在14％（17/119）的患者中。

在一项单独的YERVOY 3 mg / kg的3期试验中，严重，威胁生命或致命的免疫介导性皮炎（例如，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死或皮疹并发全层皮肤溃疡或坏死，大疱） ，或出血表现； 3-5级）发生在13位（2.5％）患者中。1名（0.2％）患者因毒性表皮坏死溶解而死亡。另有1名患者因严重的皮炎而需要住院治疗。

免疫介导性脑炎

OPDIVO可引起免疫介导的脑炎。对具有神经系统症状的患者的评估可能包括但不限于咨询神经科医生，脑部MRI和腰椎穿刺。新发中度至重度神经系统症状或体征的患者应停用OPDIVO，并进行评估以排除其他原因。如果排除其他病因，则应给予皮质类固醇激素并永久停用OPDIVO以治疗免疫介导的脑炎。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，脑炎发生在0.2％（3/1994）的患者中。尽管停用OPDIVO和使用皮质类固醇，但暴露7.2个月后仍有一名患者发生致命性边缘性脑炎。暴露1.7个月后，接受OPDIVO 1 mg / kg加YERVOY 3 mg / kg（0.2％）的一名黑色素瘤患者发生脑炎。暴露约4个月后，一名接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg（0.2％）的RCC患者发生脑炎。一名MSI-H / dMMR mCRC患者（0.8％）在暴露15天后接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg发生脑炎。

其他免疫介导的不良反应

根据不良反应的严重程度，永久停用或停用OPDIVO，给予大剂量皮质类固醇激素，并在适当的情况下开始激素替代治疗。在OPDIVO单一疗法或与YERVOY联合进行的所有临床试验中，在接受OPDIVO的患者中，发生<1.0％的患者发生以下临床上明显的免疫介导的不良反应，其中一些具有致命的后果：心肌炎，横纹肌溶解，肌炎，葡萄膜炎，虹膜炎，胰腺炎，面部并引起神经麻痹，脱髓鞘，风湿性多肌痛，自身免疫性神经病，格林-巴雷综合征，垂体机能减退，全身性炎症反应综合征，胃炎，十二指肠炎，结节病，组织细胞坏死性淋巴结炎（菊池淋巴结炎），运动功能障碍，肌无力综合征。

如果葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应同时发生，请考虑接受Vogt-Koyanagi-Harada样综合征，该综合征已在接受OPDIVO的患者中观察到，可能需要全身性类固醇治疗以减少永久性视力丧失的风险。

输注相关反应

OPDIVO可以引起严重的与输液有关的反应，在临床试验中报道的患者不到1.0％。具有3或4级输注相关反应的患者中止OPDIVO。中断或减慢1级或2级患者的输注速度。在接受OPDIVO单药治疗60分钟输注的患者中，有6.4％（127/1994）的患者发生与输注相关的反应。在另一项试验中，患者接受60分钟输注或30分钟输注的OPDIVO单药治疗，分别有2.2％（8/368）和2.7％（10/369）的患者发生与输注相关的反应。此外，分别有0.5％（2/368）和1.4％（5/369）的患者在输注后48小时内出现不良反应，导致剂量延迟，永久停用或停用OPDIVO。在每3周接受1 mg / kg OPDIVO和3 mg / kg YERVOY的黑色素瘤患者中，有2.5％（10/407）的患者发生与输注相关的反应。在接受OPDIVO 1 mg / kg和YERVOY 3 mg / kg的HCC患者中，有8％（4/49）的患者发生了与输注相关的反应。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的RCC患者中，有5.1％（28/547）的患者发生了与输注相关的反应。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的MSI-H / dMMR mCRC患者中，有4.2％（5/119）的患者发生了与输注相关的反应。与输注相关的反应发生在5.1％（28/547）的患者中。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的MSI-H / dMMR mCRC患者中，有4.2％（5/119）的患者发生了与输注相关的反应。与输注相关的反应发生在5.1％（28/547）的患者中。在接受OPDIVO 3 mg / kg和YERVOY 1 mg / kg的MSI-H / dMMR mCRC患者中，有4.2％（5/119）的患者发生了与输注相关的反应。

胚胎-胎儿毒性

根据作用机理，OPDIVO和YERVOY对孕妇使用可能会造成胎儿伤害。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生育潜力的女性在用OPDIVO或YERVOY治疗期间以及最后一剂后至少5个月内使用有效的避孕方法。

向沙利度胺类似物和地塞米松中添加OPDIVO后，多发性骨髓瘤患者的死亡率增加

在多发性骨髓瘤患者的临床试验中，向沙利度胺类似物加地塞米松中添加OPDIVO会增加死亡率。在对照临床试验之外，建议不要使用PD-1或PD-L1阻断抗体联合沙利度胺类似物加地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者。

哺乳期

牛奶中是否存在OPDIVO或YERVOY是未知的。由于人乳中会排泄许多药物（包括抗体），并且由于OPDIVO或YERVOY的哺乳期婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在治疗期间以及最后一次给药后至少5个月不要母乳喂养。

严重不良反应

在Checkmate 067中，严重不良反应（74％和44％），导致永久停药的不良反应（47％和18％）或给药延迟（58％和36％）以及3级或4级不良反应（72％）相对于OPDIVO组（n = 313），OPDIVO加YERVOY组（n = 313）的发生频率更高（51％）。OPDIVO + YERVOY组和OPDIVO组中最常见的严重不良反应（≥10％）分别是腹泻（13％和2.2％），结肠炎（10％和1.9％）和发热（10％和1.0） ％）。在Checkmate 227中，58％的患者发生了严重的不良反应（n = 576）。最常见的严重不良反应（≥2％）是肺炎，腹泻/结肠炎，肺炎，肝炎，肺栓塞，肾上腺功能不全和垂体炎。致命的不良反应发生在1.7％的患者中；这些事件包括肺炎（4例），心肌炎，急性肾损伤，休克，高血糖，多系统器官衰竭和肾衰竭。在Checkmate 9LA中，有57％的患者发生严重不良反应（n = 358）。最常见（> 2％）的严重不良反应是肺炎，腹泻，发热性中性粒细胞减少，贫血，急性肾损伤，肌肉骨骼疼痛，呼吸困难，肺炎和呼吸衰竭。致命不良反应发生在7位（2％）患者中，包括肝毒性，急性肾功能衰竭，败血症，肺炎，腹泻，低钾血症和血小板减少症下的大咯血。在Checkmate 214中，接受OPDIVO加YERVOY的患者中有59％发生了严重的不良反应。≥2％的患者中，最常见的严重不良反应为腹泻，发热，肺炎，肺炎，垂体炎，急性肾损伤，呼吸困难，肾上腺功能不全和结肠炎。在接受OPDIVO和YERVOY治疗的MSI-H / dMMR mCRC患者的Checkmate 142中，有47％的患者发生了严重的不良反应。≥2％的患者中报告的最常见的严重不良反应是结肠炎/腹泻，肝事件，腹痛，急性肾损伤，发热和脱水。在Checkmate 040中，接受OPDIVO和YERVOY的患者中有59％发生严重不良反应（n = 49）。≥4％的患者发生严重不良反应，包括发热，腹泻，贫血，AST升高，肾上腺皮质功能不全，腹水，食管静脉曲张破裂出血，低钠血症，血胆红素升高和肺炎。在接受OPDIVO和YERVOY治疗的MSI-H / dMMR mCRC患者的Checkmate 142中，有47％的患者发生了严重的不良反应。≥2％的患者中报告的最常见的严重不良反应是结肠炎/腹泻，肝事件，腹痛，急性肾损伤，发热和脱水。在Checkmate 040中，接受OPDIVO和YERVOY的患者中有59％发生严重不良反应（n = 49）。≥4％的患者发生严重不良反应，包括发热，腹泻，贫血，AST升高，肾上腺皮质功能不全，腹水，食管静脉曲张破裂出血，低钠血症，血胆红素升高和肺炎。在接受OPDIVO和YERVOY治疗的MSI-H / dMMR mCRC患者的Checkmate 142中，有47％的患者发生了严重的不良反应。≥2％的患者中报告的最常见的严重不良反应是结肠炎/腹泻，肝事件，腹痛，急性肾损伤，发热和脱水。在Checkmate 040中，接受OPDIVO和YERVOY的患者中有59％发生严重不良反应（n = 49）。≥4％的患者发生严重不良反应，包括发热，腹泻，贫血，AST升高，肾上腺皮质功能不全，腹水，食管静脉曲张破裂出血，低钠血症，血胆红素升高和肺炎。急性肾脏损伤，发热和脱水。在Checkmate 040中，接受OPDIVO和YERVOY的患者中有59％发生严重不良反应（n = 49）。≥4％的患者发生严重不良反应，包括发热，腹泻，贫血，AST升高，肾上腺皮质功能不全，腹水，食管静脉曲张破裂出血，低钠血症，血胆红素升高和肺炎。急性肾脏损伤，发热和脱水。在Checkmate 040中，接受OPDIVO和YERVOY的患者中有59％发生严重不良反应（n = 49）。≥4％的患者发生严重不良反应，包括发热，腹泻，贫血，AST升高，肾上腺皮质功能不全，腹水，食管静脉曲张破裂出血，低钠血症，血胆红素升高和肺炎。

常见不良反应

在Checkmate 067中，OPDIVO加YERVOY臂（n = 313）中最常见的不良反应（≥20％）为疲劳（62％），腹泻（54％），皮疹（53％），恶心（44％），发热（40％），瘙痒（39％），肌肉骨骼疼痛（32％），呕吐（31％），食欲下降（29％），咳嗽（27％），头痛（26％），呼吸困难（24％），上呼吸道感染（23％），关节痛（21％）和转氨酶升高（25％）。在Checkmate 067中，OPDIVO臂中最常见的不良反应（≥20％）（n = 313）为疲劳（59％），皮疹（40％），肌肉骨骼疼痛（42％），腹泻（36％），恶心。 （30％），咳嗽（28％），瘙痒（27％），上呼吸道感染（22％），食欲下降（22％），头痛（22％），便秘（21％），关节痛（21％） ，并呕吐（20％）。在Checkmate 227中，最常见的不良反应（≥20％）为疲劳（44％），皮疹（34％），食欲下降（31％），肌肉骨骼疼痛（27％），腹泻/结肠炎（26％），呼吸困难（26％），咳嗽（23％），肝炎（21％），恶心（21％）和瘙痒（21％）。在Checkmate 9LA中，最常见的不良反应（> 20％）是疲劳（49％），肌肉骨骼疼痛（39％），恶心（32％），腹泻（31％），皮疹（30％），食欲下降（28） ％），便秘（21％）和瘙痒（21％）。在Checkmate 214中，使用OPDIVO加YERVOY（n = 547）治疗的患者中报告的最常见不良反应（≥20％）是疲劳（58％），皮疹（39％），腹泻（38％），肌肉骨骼疼痛（37） ％），瘙痒（33％），恶心（30％），咳嗽（28％），发热（25％），关节痛（23％），食欲下降（21％），呼吸困难（20％）和呕吐（20％） ％）。在接受OPDIVO和YERVOY治疗的MSI-H / dMMR mCRC患者的Checkmate 142中，最常见的不良反应（≥20％）为疲劳（49％），腹泻（45％），发热（36％），肌肉骨骼疼痛（36％），腹痛（30％），瘙痒（28％），恶心（26％），皮疹（25％），食欲下降（20％）和呕吐（20％）。在Checkmate 040中，接受OPDIVO和YERVOY（n = 49）的患者中最常见的不良反应（≥20％）为皮疹（53％），瘙痒（53％），肌肉骨骼疼痛（41％），腹泻（39％） ），咳嗽（37％），食欲下降（35％），疲倦（27％），发热（27％），腹痛（22％），头痛（22％），恶心（20％），头晕（20％） ），甲状腺功能减退（20％）和体重减轻（20％）。

在另一项YERVOY 3 mg / kg的3期试验中，以3 mg / kg接受YERVOY的患者最常见的不良反应（≥5％）为疲劳（41％），腹泻（32％），瘙痒（31％） ），皮疹（29％）和结肠炎（8％）。

请参阅美国关于OPDIVO和YERVOY的完整处方信息，包括有关免疫介导的YERVOY 不良反应的带框警告。

布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）：推进癌症研究

在百时美施贵宝公司，患者是我们所有工作的核心。我们癌症研究的目标是提高患者的生活质量，长期存活率，并使治愈成为可能。我们利用深厚的科学经验，先进的技术和发现平台来发现，开发和提供新颖的患者治疗方法。

基于我们在血液学和免疫肿瘤学方面的变革性工作和传统，改变了许多癌症的生存预期，我们的研究人员正在推进跨多种模式的深度多样的研究流程。在免疫细胞治疗领域，这包括用于多种疾病的注册CAR T细胞药物，以及扩大细胞和基因治疗靶标和技术的增长中的早期阶段。我们正在使用我们的蛋白质稳态平台开发针对关键生物学途径的癌症治疗方法，这项研究能力已经成为我们批准的多发性骨髓瘤和一些有前途的化合物在早期至中期开发中的基础。我们的科学家针对不同的免疫系统途径，以解决肿瘤之间的相互作用，随着我们取得的进展，微环境和免疫系统将进一步扩展，并帮助更多的患者对治疗产生反应。结合这些方法是为癌症提供潜在的新选择并解决对免疫疗法耐药性日益增长的问题的关键。我们在内部寻求创新，并与学术界，政府，倡导团体和生物技术公司合作，以帮助患者实现转化药物的承诺。

关于Bristol Myers Squibb的患者访问支持

布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）始终致力于提供帮助，以便需要我们的药物的癌症患者可以使用它们，并加快治疗时间。

BMS Access Support®是百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的患者获得和报销计划，旨在帮助适当的患者在治疗过程中启动并维持对BMS药物的获得。BMS访问支持为符合条件的商业保险患者提供福利调查，事先授权协助以及共付援助。可以通过调用BMS访问支持来获得我们的访问和报销支持的详细信息 在1-800-861-0048或访问www.bmsaccesssupport.com。

关于百时美施贵宝与小野制药的合作

2011年，通过与小野制药公司（Ono Pharmaceutical Co.）的合作协议，布里斯托尔·迈尔斯· 斯奎布（Bristol Myers Squibb）扩大了其在世界范围内开发和商业化Opdivo的领土权，但在日本，韩国和台湾除外，小野当时保留了该化合物的所有权利。2014年7月23日，Ono与百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）进一步扩大了公司的战略合作协议，以共同开发和商业化针对日本，韩国和台湾地区癌症患者的多种免疫疗法（作为单一药物和联合疗法）。

关于布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）

百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）是一家全球性生物制药公司，其使命是发现，开发和提供可帮助患者战胜严重疾病的创新药物。有关Bristol Myers Squibb的更多信息，请访问BMS.com或在LinkedIn，Twitter，YouTube，Facebook和Instagram上关注我们。

Celgene和Juno Therapeutics是百时美施贵宝公司的全资子公司。在美国以外的某些国家/地区，根据当地法律，Celgene和Juno Therapeutics分别称为Bristol Myers Squibb公司的Celgene和Bristol Myers Squibb公司的Juno Therapeutics。