LYNPARZA ®（奥拉帕尼）证实总生存在阶段3深刻试验为BRCA 1/2或ATM -Mutated转移性去势抗性前列腺癌

相对于新的激素药物治疗，唯一的PARP抑制剂可改善晚期前列腺癌的总体生存率，这是关键的次要终点

新泽西州肯尼沃思-（美国商业资讯）- 在美国和加拿大以外被称为MSD的阿斯利康（AstraZeneca and Merck＆Company）（纽约证券交易所股票代码：MRK）今天宣布了评估LYNPARZA对转移性去势男性的3期PROfound试验的进一步积极结果具有同源重组修复基因突变（HRRm）且在使用新的荷尔蒙制剂（NHA）治疗（例如恩杂鲁胺或阿比特龙）的先前治疗中疾病已发展的耐药性前列腺癌（mCRPC）。

试验结果显示，对于因BRCA 1/2或ATM基因突变（HRR基因亚群）而选择的mCRPC的男性，LYNPARZA与enzalutamide或abiraterone相比，总生存率（OS）的关键次要终点具有统计学上的显着临床意义，并且具有临床意义突变。

PROfound 3期试验已于2019年8月达到其主要终点，表明LYNPARZA治疗 显着改善了BRCA 1/2或ATM基因突变的男性的放射学无进展生存期（rPFS），并且达到了rPFS的关键次要终点在整个HRRm人口中stylechina.com。

LYNPARZA的安全性和耐受性 一般与先前的试验一致。与阿比特龙或恩杂鲁胺相比，LYNPARZA最常见的不良事件（AEs）≥20％是贫血（47％比15％），恶心（41％比19％），疲劳和乏力（41％比32％） ，食欲下降（30％比18％）和腹泻（21％比7％）。3级或以上AEs贫血（22％vs. 5％），疲劳和乏力（3％vs. 5％），呕吐（2％vs.1％），呼吸困难（2％vs.0％），尿路感染（2％比4％），恶心（1％比0％），食欲下降（各1％）和腹泻（1％比0％）。

45％的LYNPARZA患者和19％的NHA患者因任何级别的AE导致剂量中断。在22％的LYNPARZA患者和4％的接受NHA的患者中，由于AE导致剂量降低。16％的LYNPARZA患者和9％的接受NHA的患者因不良事件而停药。

阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁JoséBaselga博士说：“转移性去势抵抗性前列腺癌的总体生存仍然非常困难。我们对LYNPARZA的这些结果感到非常兴奋，并且我们正在与监管机构合作，尽快将这种药物带给患者。”

默克研究实验室高级副总裁兼全球临床开发负责人，首席医学官Roy Baynes博士说：“ LYNPARZA已证明PROfound的各个关键终点均具有显着的临床益处，包括BRCA或ATM突变患者的总体生存率，以及这增强了其改变转移性去势抵抗性前列腺癌患者治疗标准的潜力。这些数据进一步支持了默克和阿斯利康致力于发现LYNPARZA可以帮助受癌症影响的患者的方式的承诺。”

这些数据将在即将召开的医学会议上发表。

LYNPARZA于2020年1月被美国食品和药物管理局授予HRRm mCRPC患者优先审查，欧盟和其他辖区正在进行监管审查。阿斯利康（AstraZeneca）和默克（Merck）正在探索其他前列腺癌试验，包括正在进行的3期PROpel试验，有望在2021年获得第一批数据，将LYNPARZA评估为mCRPC联合醋酸阿比特龙治疗的一线治疗药物。

关于PROfound

PROfound是一项前瞻性，多中心，随机，开放标签的3期临床试验，评估LYNPARZA与NHA（例如阿比特龙或enzalutamide）在已接受新的激素抗癌治疗的先前治疗进展的mCRPC患者中的疗效和安全性并在HRR通路中涉及的15个基因之一中具有合格的肿瘤突变，其中包括BRCA 1/2，ATM和CDK12。

该试验旨在分析两个队列中具有HRRm基因的患者：主要终点是BRCA 1/2或ATM基因突变的患者的rPFS ，然后，如果LYNPARZA显示临床获益，则对整个试验人群进行正式分析具有HRRm基因的患者（BRCA 1/2，ATM，CDK12和11个其他HRRm基因；关键的次要终点）。

其他次要终点包括OS，客观缓解率，疼痛进展时间，具有HRRm基因的患者的rPFS以及安全性。

骨髓增生异常综合症/急性髓系白血病（MDS / AML）：接受LYNPARZA单药治疗的患者中，发生率＜1.5％，大多数事件均具有致命的后果。发生继发性MDS / AML的患者的治疗时间从<6个月到> 2年不等。所有这些患者以前都曾接受过铂类药物和/或其他DNA破坏性药物的化学疗法，包括放疗，还有一些患者有多于一种原发性恶性肿瘤或骨髓异常增生的病史。

在患者因先前的化疗（≤1级）引起的血液学毒性恢复后，才可开始LYNPARZA治疗。监测基线时的血细胞减少症的全血细胞计数，此后每月监测治疗期间的临床显着变化。对于长期的血液学毒性，可中断LYNPARZA并每周监测血细胞计数直至恢复。

如果4周后该水平仍未恢复到1级或更低，请将该患者转介至血液科医生进行进一步检查，包括进行骨髓分析和血液样本进行细胞遗传学检查。如果确认了MDS / AML，请中止LYNPARZA。

肺炎：暴露于LYNPARZA的患者中不到1％发生，有些是致命的。如果患者出现呼吸困难，咳嗽和发烧等新的或恶化的呼吸道症状，或出现放射学异常，请中断LYNPARZA治疗并立即进行调查。如果确诊为肺炎，请停用LYNPARZA，并适当治疗患者。

胚胎-胎儿毒性： LYNPARZA基于其作用机理和在动物中的发现，可引起胎儿伤害。建议在开始治疗之前对具有生殖能力的女性进行妊娠试验。

女性

劝告女性对胎儿有潜在危险的生殖潜能，并在治疗期间以及末次服药后的6个月内使用有效的避孕措施。

雄性

建议有生育潜力的女性伴侣或怀孕的男性患者在治疗期间和最后一次服用LYNPARZA后三个月内使用有效避孕措施，并且在此期间不要捐献精子。

不良反应-一线维持BRCA治疗晚期卵巢癌

最常见的不良反应（等级1-4）的患者在LYNPARZA的临床试验中≥10％一线维护设定为SOLO-1分别为：恶心（77％），疲劳（67％），腹痛（45 ％），呕吐（40％），贫血（38％），腹泻（37％），便秘（28％），上呼吸道感染/流行性感冒/鼻咽炎/支气管炎（28％），消化不良（26％），食欲下降（20％），头晕（20％），中性粒细胞减少症（17％），消化不良（17％），呼吸困难（15％），白细胞减少症（13％），尿路感染（13％），血小板减少症（11％）和口腔炎（ 11％）。

LYNPARZA 一线维持设置的临床试验中，≥25％的患者中最常见的实验室异常（1-4级）是：血红蛋白减少（87％），平均红细胞体积增加（87％） ），白细胞减少（70％），淋巴细胞减少（67％），绝对中性粒细胞减少（51％），血小板减少（35％）和血清肌酐增加（34％）。

不良反应—维持复发性卵巢癌

最常见的不良反应（等级1-4）的患者在LYNPARZA的临床试验中≥20％维护设定为SOLO-2分别为：恶心（76％），疲劳（包括虚弱）（66％），贫血（44 ％），呕吐（37％），鼻咽炎/上呼吸道感染（URI）/流行性感冒（36％），腹泻（33％），关节痛/肌痛（30％），消化不良（27％），头痛（26％） ，食欲下降（22％）和口腔炎（20％）。

研究19：恶心（71％），疲劳（包括乏力）（63％），呕吐（35％），腹泻（28％），贫血（23％），呼吸道感染（22％），便秘（22％） ，头痛（21％），食欲下降（21％）和消化不良（20％）。

在维持状态（SOLO-2 /研究19）的LYNPARZA临床试验中，≥25％的患者中最常见的实验室异常（1-4级）为：平均红细胞体积增加（89％/ 82％），血红蛋白（83％/ 82％），白细胞减少（69％/ 58％），淋巴细胞减少（67％/ 52％），中性粒细胞绝对减少（51％/ 47％），血清肌酐增加（44 ％/ 45％），血小板减少（42％/ 36％）。

不良反应-晚期g BRCA卵巢癌

在3或更多的化疗方案（来自6项研究）中，LYNPARZA治疗晚期g BRCA卵巢癌的临床试验中，≥20％的患者中最常见的不良反应（1-4级）为：疲劳/乏力（66％） ，恶心（64％），呕吐（43％），贫血（34％），腹泻（31％），鼻咽炎/上呼吸道感染（URI）（26％），消化不良（25％），肌痛（22％） ，食欲下降（22％）和关节痛/肌肉骨骼疼痛（21％）。

在LYNPARZA的晚期g BRCA卵巢癌临床试验中（≥6 个研究），≥25％的患者中最常见的实验室异常（1-4级）是：血红蛋白减少（90％），平均红细胞体积增加（57 ％），淋巴细胞减少（56％），血清肌酐增加（30％），血小板减少（30％）和中性粒细胞绝对计数减少（25％）。

不良反应-g BRCA m，HER2阴性转移性乳腺癌

≥20％的OlympiAD患者最常见的不良反应（1-4级）是：恶心（58％），贫血（40％），疲劳（包括乏力）（37％），呕吐（30％），中性粒细胞减少（ 27％），呼吸道感染（27％），白细胞减少症（25％），腹泻（21％）和头痛（20％）。

OlympiAD中> 25％的患者中最常见的实验室异常（1-4级）是：血红蛋白减少（82％），淋巴细胞减少（73％），白细胞减少（71％），平均红细胞体积增加（ 71％），中性粒细胞绝对计数减少（46％）和血小板减少（33％）。

不良反应-一线维持克BRCA米转移性胰腺癌

最常见的不良反应（等级1-4）的患者在LYNPARZA的临床试验中≥10％一线维护设定为POLO为：疲劳（60％），恶心（45％），腹痛（34％） ，腹泻（29％），贫血（27％），食欲下降（25％），便秘（23％），呕吐（20％），背痛（19％），关节痛（15％），皮疹（15％） ，血小板减少症（14％），呼吸困难（13％），中性粒细胞减少症（12％），鼻咽炎（12％），消化不良（11％）和口腔炎（10％）。

LYNPARZA在POLO一线维持治疗的临床试验中，≥25％的患者中最常见的实验室异常（1-4级）是：血清肌酐增加（99％），血红蛋白减少（86％），增加平均红细胞体积（71％），淋巴细胞减少（61％），血小板减少（56％），白细胞减少（50％）和绝对中性粒细胞计数减少（25％）。

药物相互作用

抗癌药： LYNPARZA与其他骨髓抑制抗癌药（包括DNA破坏剂）联合使用的临床研究表明，骨髓抑制毒性的增强和延长。

CYP3A抑制剂：避免同时使用强效或中效CYP3A抑制剂。如果必须同时使用强效或中度CYP3A抑制剂，则减低LYNPARZA的剂量。建议患者在LYNPARZA治疗期间避免使用葡萄柚，葡萄柚汁，塞维利亚橙汁和塞维利亚橙汁。

CYP3A诱导剂：使用LYNPARZA时，避免同时使用强效或中度CYP3A诱导剂。如果无法避免使用中度诱导剂，则可能会降低LYNPARZA的疗效。

在特定人群中的使用

泌乳：尚无关于母乳中奥拉帕尼的存在，其对母乳喂养婴儿或对产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议哺乳期妇女在服用LYNPARZA的过程中以及接受最终剂量后的1个月内不要母乳喂养。

儿科用途：尚未在儿童患者中确定LYNPARZA的安全性和有效性。

肝功能不全：轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh分类A和B）的患者无需调整起始剂量。没有严重肝功能不全患者的数据（Child-Pugh分类C）。

肾功能不全：轻度肾功能不全（CLcr = 51-80 mL / min）的患者无需调整起始剂量，但应密切监测患者的毒性。对于中度肾功能不全（CLcr = 31-50 mL / min）的患者，每天两次降低剂量至200 mg。没有严重肾功能不全或终末期肾脏疾病（CLcr≤30 mL / min）患者的数据。

适应症

LYNPARZA是一种聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，表示：

一线维持BRCA突变晚期卵巢癌

对于具有有害或疑似有害种系或体细胞BRCA突变的晚期上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗，这些患者对一线铂类化学疗法有完全或部分反应。根据FDA批准的LYNPARZA伴随诊断选择患者进行治疗。

维持复发性卵巢癌

对于患有复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗，这些患者对铂类化学疗法有完全或部分反应。

晚期g BRCA卵巢癌

对于患有有害或疑似有害生殖系BRCA突变（g BRCA m）的成年晚期卵巢癌患者，这些患者已接受过3种或以上的先前化学疗法治疗。根据FDA批准的LYNPARZA伴随诊断选择患者进行治疗。

g BRCA m HER2阴性转移性乳腺癌

用于治疗成年患者的有害或怀疑的有害克BRCA米， HER2阴性转移性乳腺癌，谁已经在新辅助化疗治疗，辅助或转移设置。患有激素受体（HR）阳性的乳腺癌患者应先接受内分泌治疗，或被认为不适合内分泌治疗。根据FDA批准的LYNPARZA伴随诊断选择患者进行治疗。

一线维持克BRCA米转移性胰腺癌

为了对转移性胰腺腺癌具有有害性或疑似有害性g BRCA m 的成年患者进行维持治疗，其在一线铂类一线化疗方案中至少16周仍未进展。根据FDA批准的LYNPARZA伴随诊断选择患者进行治疗。

请单击此处以获取完整的处方信息，包括患者信息（用药指南）。

关于LYNPARZA ®（奥拉帕尼）

LYNPARZA是一流的PARP抑制剂，也是首个针对性治疗，可潜在利用DNA损伤反应（DDR）途径缺陷（例如BRCA突变）来优先杀死癌细胞。用LYNPARZA抑制PARP会导致与DNA单链断裂结合的PARP的捕获，复制叉的失速，其折叠以及DNA双链断裂的产生和癌细胞死亡。LYNPARZA正在针对各种类型的具有DDR缺陷和依赖性的肿瘤类型进行测试。

由AstraZeneca和Merck联合开发和商业化的LYNPARZA具有广泛而先进的临床试验开发计划，AstraZeneca和Merck正在共同努力，以了解它如何通过单一疗法和多种疗法联合使用，如何影响多种PARP依赖性肿瘤。癌症类型。

关于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）

前列腺癌是男性第二大常见癌症，2018年全球诊断出约130万例新病例，并伴有很高的死亡率。据估计，今年在美国，将有191,900多人被诊断出患有前列腺癌，有33,300多人因此而死。四分之一以上的mCRPC患者具有HRR突变。

前列腺癌的发展通常由称为雄激素的男性性激素（包括睾丸激素）驱动。尽管使用了雄激素剥夺疗法来阻断男性性激素的作用，但前列腺癌在生长并扩散到身体的其他部位时会发生mCRPC。大约10-20％的晚期前列腺癌男性将在五年内发展为CRPC，其中至少84％在CRPC诊断时会发生转移。在CRPC诊断时无转移的男性中，有33％可能在两年内发生转移。尽管可用疗法的数量有所增加，但患有mCRPC的男性的五年生存率仍然很低。

关于同源重组修复（HRR）突变

HRR是一种DNA修复过程，可以以双链断裂和链间交联（以及其他形式）的形式对受损的DNA进行高保真，无错误的修复。无法正确修复DNA损伤会导致基因组不稳定，并助长癌症病因。HRR缺乏会导致受损DNA修复能力受损，这是癌细胞的一种特征，是PARP抑制剂（例如LYNPARZA）的靶标。PARP抑制剂通过捕获与DNA单链断裂结合的PARP阻止DNA损伤修复，从而导致复制叉停滞，导致其崩溃和DNA双链断裂的产生，进而导致癌细胞死亡。

关于阿斯利康和默克公司的战略肿瘤学合作

2017年7月，位于美国新泽西州肯尼沃思市的阿斯利康和默克公司在美国和加拿大以外地区被称为MSD，宣布了一项全球战略肿瘤学合作，以共同开发和商业化某些肿瘤学产品，包括LYNPARZA ，是世界上第一种针对多种癌症的PARP抑制剂。两家公司将共同努力，将这些产品与其他潜在的新药结合起来并作为单一疗法。这些公司将独立开发这些肿瘤学产品，并结合其各自的PD-L1和PD-1药物。

默克对癌症的关注

我们的目标是将突破性科学转化为创新的肿瘤医学药物，以帮助全球癌症患者。在默克，为癌症患者带来新希望的潜力推动了我们的目标，并支持我们获得抗癌药物的可及性是我们的承诺。作为我们专注于癌症的一部分，默克公司致力于利用业界30多种肿瘤类型中最大的开发计划之一，探索免疫肿瘤学的潜力。我们还继续通过战略性收购来增强我们的产品组合，并优先开发具有潜力的几种有望改善晚期癌症治疗的肿瘤学候选药物。有关我们的肿瘤临床试验的更多信息，请访问www.merck.com/clinicaltrials。

关于默克

在超过125年的时间里，默克（Merck）在美国和加拿大以外的地方被人们称为MSD，它为生命而不断发明，为世界上最具挑战性的疾病提供了药物和疫苗，以实现我们挽救和改善生命的使命。我们通过深远的政策，计划和伙伴关系，增加了获得医疗服务的机会，从而表明了我们对患者和人口健康的承诺。如今，默克公司一直致力于预防和治疗威胁人和动物的疾病，包括癌症，艾滋病毒和埃博拉等传染病以及新兴的动物疾病，我们一直致力于成为首屈一指的研究密集型生物制药公司在世界上。有关更多信息，请访问www.merck.com并在Twitter上与我们联系，Facebook，Instagram，YouTube和LinkedIn。

美国新泽西州凯尼尔沃思市默克公司的前瞻性声明

美国新泽西州Kenilworth的默克公司（“公司”）的此新闻稿包含“前瞻性陈述”，符合《 1995年美国私人证券诉讼改革法案》的安全港条款。本声明基于公司管理层当前的信念和期望，并存在重大风险和不确定性。对于管道产品，不能保证该产品将获得必要的监管批准或被证明在商业上是成功的。如果基本假设不正确或风险或不确定性变为现实，则实际结果可能与前瞻性陈述中的陈述存在重大差异。

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