2020年4月22日，纽约，PRNewswire /-一项新的研究发现，胰腺癌细胞利用正常的废物清除过程将其标签隐藏在其表面上，否则会使免疫系统破坏它们。该研究结果于4月22日在线发表在《自然》杂志上，该研究结果有助于回答一个长期存在的问题：为什么胰腺癌对免疫疗法如此有抵抗力，而免疫疗法利用人体自身的免疫防御系统对抗癌症？

这项工作着眼于主要的组织相容性复合物1类或MHC-1，这是一组在细胞表面显示某些蛋白质片段的蛋白质。免疫系统的T细胞会忽略具有MHC-I且显示每个人细胞特有的“自我”标签的细胞，但会识别并攻击带有奇怪标签的细胞，例如感染病毒的细胞上的那些细胞，在某些情况下会变成癌性细胞stylechina.com。 

由纽约大学格罗斯曼医学院放射肿瘤学系，其Perlmutter癌症中心和加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的研究人员领导的这项新研究发现，在胰腺癌中，MHC-I被拉入隔室被称为癌细胞内的囊泡，并被自噬降解，自噬是回收受损细胞成分的正常过程。研究人员说，通过去除MHC-I标签，自噬可以使癌细胞避免被免疫系统察觉，并使它们对免疫疗法具有抵抗力。

“我们的发现表明，通过基因或药物阻断自噬，可增强胰腺癌细胞表面MHC-I的表达，”资深研究合著者Alita Kimmelman，医学博士，博士，作者Anita Steckler和Joseph Steckler教授说。和主席放疗科在纽约大学朗格尼健康。

“这种新发现在逃避免疫中的作用增加了越来越多的证据，这些证据支持在胰腺癌和其他癌症中靶向自噬途径，” Perlmutter癌症中心的高级负责人金梅尔曼补充道。例如，金梅尔曼实验室的先前研究发现，胰腺癌细胞还利用自噬来产生降解的细胞成分，作为恶性细胞生长的燃料。

胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌的最常见形式，是使用称为检查点抑制剂的药物进行免疫治疗的无效癌症。金梅尔曼说，尽管这种疗法对某些癌症失败的原因很复杂，但据推测导致肿瘤细胞表面MHC-I丢失的遗传改变（突变）是其中一个原因。然而，PDAC肿瘤没有这些突变，表明其他机制正在起作用。

Kimmelman和资深研究的合著者，UCSF的Rushika Perera博士独立地确定，大部分MHC-1不再存在于胰腺癌细胞的表面，而是在细胞内发现。两家实验室随后合作证明，一种称为NBR1的自噬蛋白会附着在MHC-1上，从而使其被转运至自噬体，然后被溶酶体破坏，像细胞废物一样被分解。

在胰腺癌小鼠中进行的实验表明，通过遗传方法或抗疟疾药物氯喹阻断自噬会导致肿瘤细胞表面MHC-1分子的增加。已知氯喹及其衍生物羟氯喹可以通过同样的机制抑制自噬，后者是针对COVID-19大流行性病毒的一种可能的治疗方法。作者还在小鼠研究中发现，与单独的免疫疗法相比，将氯喹与两种检查点抑制剂联合使用可显着提高肿瘤应答。

研究人员还研究了来自非小细胞肺癌的肿瘤细胞系，并发现MHC-1也可通过自噬在这些肿瘤的一部分中被靶向降解。该发现表明，在胰腺癌细胞中发现的因MHC-1内在化引起的对免疫疗法的抗性可能在其他类型的癌症中起作用。

在胰腺癌患者中进行的临床试验表明，羟氯喹与标准化学疗法相结合，可以提高患者对化学疗法的反应。提示羟氯喹的新发现也可以提高免疫疗法的有效性。Kimmelman警告说，尽管很有希望，但在临床测试之前，还需要进一步研究此类组合。

“我们工作的下一步将开始研究，寻求这些结果转化为患者，”共同研究的主要作者说圭佑山本博士，在基姆尔曼实验室的博士后研究员。“我们的目标是了解如何用羟氯喹和免疫疗法对化学疗法进行测序，以及确定更有可能做出反应的患者亚组的标志物。”

与金梅尔曼（Kimmelman）和山本（Yamamoto）一样，纽约大学朗格分校放射肿瘤学系的研究者包括道格拉斯·比安库尔（Douglas Biancur），阿尔伯特·索恩（Albert Sohn），Subhadip Mukhopadhyay，伊莱恩·林（Elaine Lin），塞思·帕克（Seth Parker）和罗伯特·班（Robert Banh）。