您如何在类似鱼类的海洋中仅捕获一种鱼类？这是Nurix的研究人员正在回答的问题，除了他们没有钓到鱼-他们是在体内“捕获”蛋白质。Nurix正在开发能够特异性靶向体内数百种或数千种极为相似的蛋白质中的一种蛋白质的药物，最终使它们能够调节难以药物或“不可药物”的蛋白质。

突变或失调的蛋白质会导致或促成绝大多数疾病，包括癌症和神经退行性疾病，例如老年痴呆症stylechina.com。通常，通过不断制造和破坏蛋白质来平衡体内所有蛋白质的水平。如果制造的蛋白质过多或破坏不足，蛋白质水平会升高，反之亦然（如果制造的蛋白质过多或破坏过多，蛋白质水平可能会下降）。

在周围蛋白质过多的疾病中，特别是如果蛋白质发生突变或功能失调时，通过降解去除有害蛋白质可以治疗该疾病。这就是Nurix进来的地方。

靶蛋白

Nurix有两个平台可以控制特定蛋白质在体内的降解程度：一个可以增加特定蛋白质的降解，另一个可以减少特定蛋白质的降解。这两个平台都利用了人体自身的蛋白质废物清除系统，称为泛素蛋白酶体系统（UPS，如图所示）。泛素（以绿色显示）是一种小的蛋白质，通过标记蛋白质废物（与旧的或错误折叠的蛋白质结合）以进行去除而充当“分子标签”。泛素的结合依赖于UPS中蛋白质的顺序活性，从激活酶（E1）到结合酶（E2），最后是连接酶（E3）。泛素标记的蛋白质被带到细胞垃圾处理中，这种蛋白质复合物称为蛋白酶体（以蓝色显示）。

E3连接酶（以紫色显示）是关键的通路成分，因为它们在UPS的最后一步中将泛素直接附着于目标蛋白（以金色显示）；它们是蛋白质被破坏与否之间的守门员。因此，控制某种蛋白质的E3连接酶可使研究人员直接控制该蛋白质的命运，从而迫使其降解或阻止其降解。

Nurix首席执行官Arthur Sands表示：“我们专注于E3连接酶，因为它们将控制权和特异性赋予了UPS。“它们是调节自然机制的关键，当引起疾病的蛋白质失控时，自然机制可以恢复蛋白质体内平衡，例如癌症中的突变蛋白质。”

这种方法的优点在于，理论上它可以靶向任何蛋白质（甚至是“不可吸收的”蛋白质），因为它不像典型的酶抑制剂那样依赖具有高亲和力结合口袋（称为活性位点）的靶蛋白质。这些小分子药物将与靶蛋白上任何相容的结合位点结合。从理论上讲，对利用蛋白质废物系统的药物产生的抗药性也将更加困难，因为可以将药物设计为与对细胞生存力至关重要的连接酶相互作用，而不仅仅是与靶蛋白相互作用。

Nurix最近在12月7 日的美国血液学会（ASH）年度会议上介绍了其Bruton酪氨酸激酶（BTK）降解平台的新数据。在深入研究新数据之前，让我们更好地了解其蛋白质降解平台如何工作以及如何治疗疾病。

Nurix的靶向蛋白质调节平台

由于E3连接酶的复杂性（它们在多蛋白复合物中起作用，而不仅是一种蛋白）和数量庞大，因此难以特异性地靶向- 人体中有700多种！类似于具有特定底物的激酶，每种E3连接酶都有自己的一组蛋白质，可以标记这些蛋白质以进行处置，从而使它们成为特定（因此毒性较小）疗法的有吸引力的靶标。然而，与激酶不同的是，开发针对E3连接酶的药物已被证明是困难的，因此取得的成功非常有限，导致许多研究人员历来认为E3连接酶“难以忍受”。

Sands说：“ Nurix的主要免疫肿瘤学计划是CBL-B的小分子抑制剂，CBL-B是一种抑制T细胞活化的E3连接酶。” “我们的CBL-B抑制剂说明了我们平台的作用，它可以阻止特定连接酶的正常蛋白质降解活性，从而增加特定蛋白质的水平。这种小分子候选药物是T细胞功能（包括IL-2分泌）的有效刺激剂，可以口服给药，与目前该领域的抗体疗法相比，可能具有某些优势。”

尽管Nurix已使某些E3连接酶的生化活性可筛选，但它也使E3连接酶能够使用DNA编码文库（DEL）直接筛选。使用DEL可以使他们创建和筛选庞大的化学文库（包括约10亿个专有化合物），以发现和构建可以与目标蛋白及其E3连接酶结合的小分子（针对30种Nurix筛选的连接酶）。他们甚至可以鉴定E3连接酶特异性药物，这些药物可以杀死对其他药物具有抗性的癌细胞。

“我们的库是经过开发和构建的，以包括具有类似药物物理特性的定制支架，以鉴定对E3连接酶和新蛋白靶标具有一系列亲和力的结合剂，” Sands解释说。“这使我们的药物化学团队能够设计出对口服治疗和良好的生物利用度具有治疗吸引力的小分子候选药物。”

Nurix平台的另一面称为“降解器”平台，它使用一种小分子药物（图片中以金色突出显示）将目标蛋白（粉红色）导向其E3连接酶（紫色）。这使E3连接酶能够在蛋白质上添加泛素标签（绿色）。然后将标记的蛋白质发送到蛋白酶体（蓝色）进行降解。

靶蛋白

因此，Nurix称其为嵌合靶向分子（CTM）的药物利用人体自身的蛋白质废物去除系统来减少不良目标蛋白质的水平。

“针对泛素蛋白酶体途径是一种降解靶蛋白而不是抑制靶蛋白的有效方法，” Sands补充道。“靶向这种途径的药物是有效的和催化性的，因为一种E3连接酶可以影响数千种靶蛋白，而不是蛋白抑制剂所需的传统的一对一比例。理想情况下，患者只需要少量的药物即可看到理想的效果而副作用更少。”

本质上，Nurix的小分子药物是PROTAC（靶向蛋白水解的嵌合体），是通过将靶蛋白与E3连接酶连接以促进泛素化而充当“分子胶”的小分子。PROTAC具有三个部分：一个与靶蛋白结合的末端，另一个与E3连接酶结合的末端，和连接这两个末端的接头。

尽管PROTAC仅在2001年被发现，但由于它们有可能靶向难以药物或目前“不可药物”的蛋白质，因此它们最近成为一个热门话题。毫不奇怪，很多其他公司试图利用PROTAC在各种疾病中的潜力，例如在转移性乳腺癌或前列腺癌中的 Arvinas （在第一阶段试验中，这是临床上的第一项试验）以及在各种癌症和炎性疾病中的 Kymera Therapeutics （在临床前研究中）。也有少数其他公司开发药物以其他方式调节蛋白质降解，包括Cedilla Therapeutics，C4 Therapeutics和Cullgen。

ASH展示了新数据

尽管Nurix仍然是一家临床前公司，但他们还是与BioSpace讨论了他们最近在ASH上展示的有关其布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）降解分子NRX0492的新数据。

BTK是参与B细胞（免疫系统一部分的专门白细胞）的发育和成熟的必需蛋白质。BTK对于B细胞信号传递和通信也至关重要，以至于某些B细胞的生存依赖于BTK信号传递。

但是，功能异常的BTK蛋白和信号传导在某些B细胞恶性肿瘤（例如慢性淋巴细胞性白血病（CLL））中起着至关重要的作用。因此，抑制异常的BTK信号传导是那些B细胞淋巴瘤的治疗策略。目前有三种FDA批准的BTK抑制剂：2013年批准的依鲁替尼（Imbruvica），2017年批准的acalabrutinib（Calquence）和2019年批准的zanubrutinib（Brukinsa）。

目前，使用BTK抑制剂进行长期治疗可用于治疗某些B细胞癌。但是，如果肿瘤细胞发生突变以重新激活BTK，则治疗的长期性质可能导致耐药性。

Nurix的目标是使用其小分子NRX0492来应对BTK抑制剂的耐药性，以促进BTK的降解而不是抑制。着眼于天然蛋白质去除系统以消除蛋白质（从而减少其信号传导）提供了绕开可能出现的任何耐药性的途径。

桑兹告诉BioSpace：“ NRX0492结合了两个分子：一个结合BTK的“钩子”和一个募集泛素连接酶的“线束”，后者介导蛋白酶体依赖性BTK的降解。“ 在  人类肿瘤细胞（ABC-DLBCL细胞系，TMD8和原代人类CLL细胞）中进行的体外研究以及在体内的研究（在小鼠中口服给药）表明，纳摩尔浓度的NRX0492在快速发作且持续的情况下对降解BTK非常有效。药物清除后的活性。”

重要的是，NRX0492不仅可以有效降解正常的BTK，而且还可以有效降解耐依鲁替尼的BTK。“这凸显了NRX0492对具有依鲁替尼耐药的CLL患者的治疗潜力，” Sands补充说。“我们在NIH的合作者还提供了NRX0492的数据，表明它在口服给药的小鼠PDX模型中显着减慢了患者CLL细胞的生长。”

BTK药物的开发领域正日益受到关注，特别是随着默克公司收购生物技术公司ArQule 的最新消息，该公司的主要化合物（ARQ 531）是B细胞恶性肿瘤第二阶段研究中的BTK抑制剂。

由于目前只有两种蛋白质降解药物正在1期临床试验中进行测试，因此只有时间才能证明它们在安全性和功效方面的公平性。Nurix的目标是到2020年末在临床中使用与NRX0492类似的BTK-CTM小分子降解剂。