凤凰城，2019年11月22日（全球领先）-Agios Pharmaceuticals，Inc .（纳斯达克股票代码：AGIO）是细胞代谢治疗癌症和罕见遗传病领域的领导者，今天提供了正在进行的围手术期研究的最新数据，证实脑渗透性和健壮的生物标志物的抑制具有治疗单一药剂vorasidenib或TIBSOVO的^®在低级别胶质瘤（ivosidenib）具有IDH1突变。数据在凤凰城神经肿瘤学会（SNO）年会的口头报告中得到了体现。Vorasidenib是一种研究性，口服，选择性突变体异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）和IDH2酶的抑制剂，旨在增强脑穿透性，并选择用于IDH突变体低级神经胶质瘤的关键发展stylechina.com。

“现在有来自围手术期研究的两个队列的数据，我们有进一步的证据表明vorasidenib在IDH1突变型神经胶质瘤中具有出色的脑渗透能力并抑制了2-HG，” Memorial Selling斯隆·凯特琳癌症中心的研究人员Ingo Mellinghoff博士说。研究。“此外，令人鼓舞的是，安全性配置文件继续保持一致，初步的疗效数据显示，客观的肿瘤反应和术后治疗对疾病的持久控制。这些数据支持选择vorasidenib用于关键性发展，并有助于确立IDH抑制剂在治疗低度神经胶质瘤中的潜在作用。”

Agios首席医学官Chris Bowden医师表示：“这些数据基于我们的初步发现，导致我们选择vorasidenib进行低级神经胶质瘤的关键研究。” “现在已经证明了vorasidenib的脑穿透能力，强大的2-HG抑制能力和令人鼓舞的疾病控制率，我们对能够为IDH突变型低级神经胶质瘤患者带来改变的能力充满信心，并有望启动该阶段下个月有3项INDIGO研究。”

和Vorasidenib的围手术期研究TIBSOVO ^®
Vorasidenib和TIBSOVO ^®正在评估如在IDH1突变2/3级胶质瘤正在进行的围手术期研究的单一剂。主要终点是在肿瘤中2-羟基（2-HG）浓度切除以下与vorasidenib和TIBSOVO术前治疗^®与未处理的对照肿瘤相比。患者被随机分配至500mg TIBSOVO ^®每天一次，50毫克vorasidenib每日一次或控制臂在队列1; 和250毫克TIBSOVO ^®每日两次或10mg vorasidenib每日一次在队列2患者进行治疗，手术前四个星期不得不选择继续术后治疗，直到病情恶化。

截至2019年7月26日数据截止，有49位患者在手术前被随机分配，还有39位仍在接受治疗。所有剂量的中位数（范围）术后治疗时间为vorasidenib 5.42（0.9-13.5）个月和6.93（1.0-13.2）个月TIBSOVO ^®。对照组和治疗组的基线特征相似。总体而言，有88％的患者患有世界卫生组织（WHO）分类的2级肿瘤。不到三分之一的患者曾接受过放射治疗，大约一半的患者曾接受过全身治疗。

安全数据
截止证实了所有49例患者进行的数据的安全性分析，认为vorasidenib和TIBSOVO ^®继续与第1阶段的数据是一致的良好的安全配置文件。

• 在vorasidenib组中，> 25％的患者中最常见的不良事件（AE）为腹泻（29.2％），疲劳（29.2％）和恶心（29.2％）。在TIBSOVO ^®臂，最常见的AE是头痛（32％），腹泻（28％）和贫血（28％）。

• vorasidenib组中8.3％的患者出现了转氨酶升高，包括每天50 mg的一种3级转氨酶升高，并随着剂量中断而缓解。

• 3级以上的事件发生在六（25.0％）vorasidenib患者和四个（16.0％）TIBSOVO ^®患者，其中大部分涉及到术后并发症。

• 没有患者因AE中断治疗。

药代动力学和药效学

• Vorasidenib和TIBSOVO ^®证明脑渗透性，平均脑：3.16（vorasidenib 10毫克），1.74（vorasidenib 50毫克），0.13（TIBSOVO血浆比率^®250mg）和0.10（TIBSOVO ^® 500毫克）。

• 在2-HG（95％CI）的平均减少％是92.6％（76.1，97.6）和91.1％（72.0，97.0），用于vorasidenib 50毫克和TIBSOVO ^® 500毫克，分别相对于未处理的样品。

疗效数据
从42疗效可评价患者的数据（在vorasidenib臂21;在TIBSOVO 21 ^®臂）作为数据的截止显示：

• 术后接受50 mg vorasidenib治疗的患者中，有4例（31％）达到了客观的肿瘤反应（2例达到了部分反应，定义为基于T2 / FLAIR信号至少50％的肿瘤缩小，2例出现了轻微反应根据研究人员对低级神经胶质瘤（RANO-LGG）的神经肿瘤反应评估，将其定义为基于至少25％但小于50％的T2 / FLAIR信号引起的肿瘤缩小。

• 间后处理操作有500mg TIBSOVO患者^®，4例（31％）来实现根据由RANO-LGG研究者确认响应（2取得了部分响应和两个实现次要响应）。

• 15例vorasidenib处理，并用TIBSOVO治疗16例患者^®经历疾病稳定，分别导致90％和95％的病害控制率。

关于3期INDIGO研究
3期INDIGO研究将对366名IDH突变2级非增强型神经胶质瘤患者进行1：1双盲随机分配，以50 mg vorasidenib每天一次或安慰剂进行评估。

• 主要的终点是无盲的独立审查委员会评估的无进展生存期。

• 次要终点包括安全性和耐受性，通过体积评估的肿瘤生长率，总体缓解率，下次干预时间和生活质量。

• 中心确认放射学进展后，可允许从安慰剂向vorasidenib交叉。

该研究将于2019年底开始。

TIBSOVO ^®和vorasidenib不以任何国家为患者的低级别胶质瘤治疗批准。

关于胶质瘤
胶质瘤表现出不同程度的肿瘤侵袭性，范围从生长缓慢（低度胶质瘤）到快速发展（高度胶质瘤-成胶质细胞瘤）。常见症状包括癫痫发作，记忆障碍，感觉障碍和神经系统缺陷。长期预后很差，并且无论采用何种治疗方法，大多数低度神经胶质瘤患者都将出现复发性疾病，随着时间的流逝而发展。在美国和欧盟，每年大约诊断出11,000名低度神经胶质瘤患者，大约80％的患者患有IDH突变。

关于TIBSOVO ^®（ivosidenib）

TIBSOVO ^®指示用于与易感异柠檬酸通过在FDA批准的试验所检测脱氢酶-1（IDH1）突变治疗急性骨髓性白血病（AML）的：

• 新诊断为AML的成年患者，年龄≥75岁或合并症，不能使用强化诱导化疗。

• 成人复发或难治性AML患者。

重要安全信息

警告和注意事项

分化综合症：见盒装警告。在临床试验中，患者患有与TIBSOVO治疗复发或难治性AML初诊AML和19％（179分之34）25％（7/28）^®经验丰富的辨证施治。分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关，如果不加以治疗可能会危及生命或致命。在TIBSOVO治疗的患者辨证施治的症状^®包括非感染性白细胞增多，外周水肿，发热，呼吸困难，胸腔积液，低血压，缺氧，肺水肿，肺炎，心包积液，皮疹，体液超负荷，肿瘤溶解综合征和肌酐升高。在7例新诊断为AML的经历了分化综合征的患者中，有6例（86％）康复了。34例患者复发或难治性AML谁经历分化综合征，27（79％）患者治疗后或TIBSOVO的剂量中断后恢复^®。辨证施治发生，早在1天至3个月后TIBSOVO ^®发起，并已与或不伴白细胞增多观察。

如果怀疑存在分化综合征，则每12小时静脉注射地塞米松10 mg（或等剂量的替代口服或静脉注射皮质类固醇），并进行血流动力学监测直至改善。如果观察到伴随的非感染性白细胞增多症，请按照临床指示开始用羟基脲或白细胞去除术治疗。症状缓解后，逐渐减少皮质类固醇和羟基脲的使用，并给予皮质类固醇至少3天。早期停用皮质类固醇和/或羟基脲治疗可能会导致分化综合征的症状复发。如果严重的体征和/或症状持续糖皮质激素开始后超过48小时，中断TIBSOVO ^®直到症状和体征不再严重。

QT间期间期延长：与TIBSOVO治疗的患者^®可以开发QT（QT间期）延长和室性心律失常。一名患者由于TIBSOVO室颤^®。伴随使用TIBSOVO的^®与已知延长QT间期的药物（例如，抗心律失常药，氟喹诺酮，三唑抗真菌，5-HT ₃受体拮抗剂）和CYP3A4抑制剂可能增加的QTc间期延长的风险。进行心电图（ECG）和电解质的监测。对于先天性长QTc综合征，充血性心力衰竭或电解质异常的患者，或正在服用已知可延长QTc间隔的药物的患者，可能需要更频繁地进行监测。

中断TIBSOVO ^®如果QT间期增加至大于480毫秒，小于500毫秒。中断和减少TIBSOVO ^®如果QT间期提高到大于500毫秒。永久中止TIBSOVO ^®患者谁开发QT间期有迹象或危及生命的心律失常症状间期延长。

格林-巴利综合征：格林-巴利综合症发生在<与TIBSOVO治疗的患者的1％（258分之2）^®在临床研究。监测患者服用TIBSOVO ^®的新迹象或电机和/或感觉神经病变的症状，如单侧或双侧肢体无力，感觉改变，感觉异常，或呼吸困难发作。永久中止TIBSOVO ^®患者谁被诊断患有格林-巴利综合征。

不良反应

• 最常见的不良反应包括实验室异常（≥20％）为血红蛋白减少（60％），疲劳（43％），关节痛（39％），钙减少（39％），钠减少（39％），白细胞增多（38 ％），腹泻（37％），镁减少（36％），水肿（34％），恶心（33％），呼吸困难（32％），尿酸增加（32％），钾减少（32％），碱性磷酸酶增加（30％），粘膜炎（28％），天冬氨酸转氨酶增加（27％），磷酸酶减少（25％），心电图QT延长（24％），皮疹（24％），肌酐增加（24％），咳嗽（23％），食欲下降（22％），肌痛（21％），便秘（20％）和发热（20％）。

• 在新诊断为AML的患者中，最常报告的≥3级不良反应（≥5％）为疲劳（14％），分化综合征（11％），心电图QT延长（11％），腹泻（7％），恶心。 （7％）和白细胞增多（7％）。严重不良反应（≥5％）为分化综合征（18％），心电图QT延长（7％）和疲劳（7％）。有1例后可逆性脑病综合征（PRES）。

• 在复发性或难治性AML患者中，最常报告的≥3级不良反应（≥5％）为分化综合征（13％），心电图QT延长（10％），呼吸困难（9％），白细胞增多（8％），和肿瘤溶解综合征（6％）。严重不良反应（≥5％）为分化综合征（10％），白细胞增多（10％）和心电图QT延长（7％）。有1例进行性多灶性白质脑病（PML）。

药物相互作用

强或中度CYP3A4抑制剂：  减少TIBSOVO ^®剂量的强CYP3A4抑制剂。监视患者QTc间隔延长的风险增加。
强CYP3A4诱导剂：  用TIBSOVO避免同时使用^®。
敏感的CYP3A4底：与TIBSOVO避免同时使用^®。
QT间期长盛不衰药品：与TIBSOVO避免同时使用^®。如果无法避免同时给药，请监测患者QTc间隔延长的风险增加。

哺乳期

因为许多药物在人乳和因为在母乳喂养的孩子不良反应潜在的排泄，劝妇女不要用TIBSOVO治疗期间母乳喂养^®和至少1个月的最后一次给药后。