特拉华州威尔明顿- （BUSINESS WIRE） - 阿斯利康公司今天宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准CALQUENCE ®成年患者的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）（acalabrutinib）。美国的批准是根据FDA的“实时肿瘤学评论”和新建立的Project Orbis计划获得的。
该批准基于两项III期临床试验的中期分析的积极结果，两项是先前未治疗CLL的患者使用ELEVATE-TN，而CLL 复发或难治的患者则使用ASCENDstylechina.com。总之，试验显示，CALQUENCE联合奥比妥单抗或作为单一疗法，与一线和复发或难治性CLL相比，与对照组相比，显着降低了疾病进展或死亡的相对风险。在这两个试验中，CALQUENCE的安全性和耐受性与其确定的特征一致。
肿瘤学业务部执行副总裁Dave Fredrickson表示：“仅在美国，今年预计会有20,000多例新病例，因此今天对CALQUENCE的批准为患有最常见的成人白血病之一的患者提供了新的希望，并具有出色的疗效和良好的耐受性。众所周知，慢性淋巴细胞性白血病患者面临多种合并症，耐受性是他们治疗的关键因素。”
威拉米特谷癌症研究所研究主任，美国肿瘤网络血液学研究医学主任，ELEVATE-TN试验的主要作者Jeff Sharman博士说：“在目前的慢性病治疗领域，耐受性仍然是一个问题淋巴细胞白血病，可能需要持续多年的治疗。在将CALQUENCE与常用治疗方案进行比较的ELEVATE-TN和ASCEND试验中，CALQUENCE证明了多种环境下患者无进展生存的临床意义的改善，同时保持了良好的耐受性和安全性。”
ELEVATE-TN试验的中期分析结果将在即将举行的美国血液学会大会上发表。
试验表明在无进展生存期（PFS），用于与任一CALQUENCE治疗的患者统计学显著和临床意义的改善 在 结合obinutuzumab或CALQUENCE单一疗法相对于苯丁酸氮芥化疗加obinutuzumab，在控制臂中使用的当前标准的护理组合。
在CALQUENCE联合治疗组中，疾病进展或死亡的风险降低了90％（HR 0.10; 95％CI，0.06-0.17，p <0.0001），而在单药治疗组中，疾病进展或死亡的风险降低了80％（HR 0.20; 95％ CI，0.13-0.30，p ＜0.0001）。
与苯丁酸氮芥加奥比妥单抗的22.6个月（95％CI，20-28）相比，用CALQUENCE联合奥比妥单抗治疗或单药治疗的患者疾病进展的中位时间尚未达到。
ELEVATE-TN安全概述（最常见的AR *，≥15％）： | ||||||
不良反应 | CALQUENCE加obinutuzumab | CALQUENCE单药治疗 | 氯丁酸加奥比妥珠单抗 | |||
任何 | ≥3级 | 任何 | ≥3级 | 任何 | ≥3级 | |
感染† | 69％ | 22％ | 65％ | 14％ | 46％ | 13％ |
中性粒细胞减少症† | 53％ | 37％ | 23％ | 13％ | 78％ | 50％ |
贫血† | 52％ | 12％ | 53％ | 10％ | 54％ | 14％ |
血小板减少症† | 51％ | 12％ | 32％ | 3.4％ | 61％ | 16％ |
头痛 | 40％ | 1.1％ | 39％ | 1.1％ | 12％ | 0 |
腹泻 | 39％ | 4.5％ | 35％ | 0.6％ | 21％ | 1.8％ |
肌肉骨骼疼痛† | 37％ | 2.2％ | 32％ | 1.1％ | 16％ | 2.4％ |
疲劳† | 34％ | 2.2％ | 23％ | 1.1％ | 24％ | 1.2％ |
瘀伤† | 31％ | 0 | 21％ | 0 | 5％ | 0 |
皮疹† | 26％ | 2.2％ | 25％ | 0.6％ | 9％ | 0.6％ |
关节痛 | 22％ | 1.1％ | 16％ | 0.6％ | 4.7％ | 1.2％ |
头晕 | 20％ | 0 | 12％ | 0 | 7％ | 0 |
出血† | 20％ | 1.7％ | 20％ | 1.7％ | 6％ | 0 |
恶心 | 20％ | 0 | 22％ | 0 | 31％ | 0 |
淋巴细胞增多† | 12％ | 11％ | 16％ | 15％ | 0.6％ | 0.6％ |
†包含多个ADR条款 | ||||||
在接受CALQUENCE和obinutuzumab联合治疗的患者中，不良反应（ARs）导致11％的患者中止治疗，而CALQUENCE的剂量降低了7％。在单药治疗组中，ARs导致10％的患者停用和4％的患者减少剂量。在对照组中，ARs导致14％的患者停用方案，而苯丁酸氮芥的剂量减少则使28％的患者停用。obinutuzumab的剂量没有减少。
在多个临床试验中，大约每12小时用CALQUENCE 100mg治疗的1,029例血液系统恶性肿瘤患者中，有88％接受了至少六个月的治疗，而79％接受了至少一年的治疗，发生严重或≥3级感染。 19％的患者发生3级房颤和扑动，占1.1％。在同一患者人群中，大出血发生率为3.0％（严重或≥3级出血或任何中枢神经系统出血），而致命性出血发生在0.1％的患者中。包括皮肤癌在内的第二原发性恶性肿瘤（所有级别）发生在12％的患者中。
美国批准是奥比斯计划（Project Orbis）首次获得的批准，该计划是美国FDA肿瘤学卓越中心的一项举措，该计划为国际合作伙伴之间同时提交和审查肿瘤药物提供了框架。 FDA，澳大利亚治疗产品管理局和加拿大卫生部对此进行了合作。
适应症和用途
CALQUENCE是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，适用于治疗已接受至少一种先前疗法的成年患有套细胞淋巴瘤（MCL）的患者。
该指示根据总体响应率在加速批准下获得批准。对于该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
CALQUENCE适用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）或小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）的成人患者。
重要安全信息关于CALQUENCE ®（acalabrutinib）胶囊
严重的机会感染
CALQUENCE治疗的血液系统恶性肿瘤患者已发生致命性和严重感染，包括机会性感染。
在临床试验中，接触CALQUENCE的1029名患者中有19％发生了严重或3级或更高级别的感染（细菌，病毒或真菌），这通常是由于呼吸道感染引起的（占所有患者的11％，包括6％的肺炎）。这些感染主要发生在不存在3级或4级中性粒细胞减少症的情况下，据报道，所有患者中有1.9％发生中性粒细胞减少症感染。CALQUENCE接受者中的机会性感染包括但不限于乙型肝炎病毒重新激活，真菌性肺炎，耶氏肺囊虫肺炎，爱泼斯坦-巴尔病毒激活，巨细胞病毒和进行性多灶性白质脑病（PML）。考虑对机会性感染风险较高的患者进行预防。监测患者的感染迹象和症状并及时治疗。
出血
CALQUENCE治疗的血液系统恶性肿瘤患者已发生致命和严重的出血事件。在临床试验中，发生大出血（严重出血，3级或更高级别的出血或任何中枢神经系统出血）的发生率为3.0％，在接受CALQUENCE治疗的1029名患者中，发生致命性出血的发生率为0.1％。22％的患者发生了任何级别的出血事件，不包括瘀伤和瘀斑。
与CALQUENCE一起使用抗血栓药可能会进一步增加出血的风险。在临床试验中，使用抗栓剂的CALQUENCE患者中有2.7％发生大出血，使用抗栓剂的CALQUENCE患者中有3.6％发生大出血。与CALQUENCE并用时，请考虑抗血栓药的风险和益处。监视患者是否有出血迹象。
考虑根据手术类型和出血风险，在手术前后3-7天不使用CALQUENCE会有益处。
Cytopenias
在接受CALQUENCE治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，发生了3或4级血细胞减少，包括中性粒细胞减少症（23％），贫血（8％），血小板减少症（7％）和淋巴细胞减少症（7％）。12％的患者发生4级中性粒细胞减少。在治疗期间定期监测全血细胞计数。中断治疗，减少剂量或中止治疗。
第二原发恶性肿瘤
在临床试验中，暴露于CALQUENCE的1029名患者中有12％发生了第二次原发性恶性肿瘤，包括皮肤癌和其他实体瘤。第二原发性恶性肿瘤中最常见的是皮肤癌，据报道有6％的患者。监测患者的皮肤癌并建议避免日晒。
心房颤动和扑动
在接受CALQUENCE治疗的1029例患者中，有1.1％发生3级房颤或扑动，所有级别的房颤或扑动据报道占所有患者的4.1％。患有心脏危险因素，高血压，既往心律不齐和急性感染的患者可能会增加这一风险。监测心律不齐的症状（例如心pal，头晕，晕厥，呼吸困难）并进行适当处理。
不良反应
复发或难治性MCL患者中最常见的不良反应（≥20％）是贫血，*血小板减少，*头痛（39％），中性粒细胞减少，*腹泻（31％），疲劳（28％），肌痛（ 21％）和瘀伤（21％）。腹泻（3.2％）是最常见的≥3级非血液学不良反应（据报道至少有2％的患者）。
*血红蛋白（46％），血小板（44％）和嗜中性粒细胞（36％）的治疗紧急下降（所有等级）基于实验室测量和不良反应。
分别有1.6％和6.5％的患者报告了由于任何不良反应导致的剂量减少或停药。肌酐的增加是正常上限的1.5到3倍，占4.8％。
在CLL患者中，任何等级中最常见的不良反应（≥30％）是贫血，*中性粒细胞减少症，*血小板减少症，*头痛，上呼吸道感染和腹泻。
*血红蛋白，血小板和中性粒细胞的治疗（所有级别）的出现减少是基于实验室测量和不良反应而定。
在先前未经治疗的CLL暴露于CALQUENCE的患者中，据报道，每个治疗组在无疾病进展的情况下且在上次研究治疗后30天内发作的致命不良反应占每个治疗组的2％，最常见的是感染。据报道，CALQUENCE联合obinutuzumab组患者中有39％发生严重不良反应，CALQUENCE单药治疗组中有32％发生严重不良反应，最常见的原因是肺炎（分别为7％和2.8％）。
不良反应分别导致CALQUENCE加obinutuzumab组（N = 178）和CALQUENCE单药治疗组（N = 179）的CALQUENCE剂量降低了7％和4％。不良事件分别导致11％和10％的患者停药。CALQUENCE联合治疗组和单药治疗组的患者中，分别有3.9％和2.8％的患者出现肌酐升高至正常上限的1.5至3倍。
在患有CALQUENCE的复发/难治性CLL患者中，有29％的患者发生了严重的不良反应。接受CALQUENCE的患者中，> 5％的严重不良反应包括下呼吸道感染（6％）。在最后一次服用CALQUENCE的30天内，发生致命不良反应的患者为2.6％，包括第二原发恶性肿瘤和感染引起的患者。
不良反应导致CALQUENCE剂量降低3.9％的患者（N = 154），药物中断34％的患者，最常见的原因是呼吸道感染继发中性粒细胞减少和10％的患者停药，最常见的原因是第二次原发性恶性肿瘤继之以感染。接受CALQUENCE的患者中有1.3％的肌酐升高至正常上限的1.5至3倍。
药物相互作用
强效CYP3A抑制剂：避免与强效CYP3A抑制剂共同给药。如果短期使用强效CYP3A抑制剂，中断CALQUENCE。
中度CYP3A抑制剂：当CALQUENCE与中度CYP3A抑制剂共同给药时，应将CALQUENCE剂量减至每天100 mg。
强效CYP3A诱导剂：避免与强效CYP3A诱导剂共同给药。如果无法避免使用强效CYP3A诱导剂，则大约每12小时将CALQUENCE剂量增加至200 mg。
胃酸还原剂：如果需要用胃酸还原剂治疗，请考虑使用H2受体拮抗剂或抗酸剂。在服用H2受体拮抗剂之前2小时服用CALQUENCE。与抗酸药分开投药至少2小时。
避免与质子泵抑制剂共同使用。由于质子泵抑制剂的持久作用，剂量分离可能无法消除与CALQUENCE的相互作用。
特定人口
根据动物中的发现，当给孕妇服用时，CALQUENCE可能引起胎儿伤害和难产。孕妇没有可用的数据来告知与药物相关的风险。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。
建议在开始CALQUENCE治疗之前对有生殖能力的女性进行妊娠试验。建议有生育潜力的女性患者在CALQUENCE治疗期间以及最后一次CALQUENCE服用后至少1周内使用有效的避孕方法。
不知道母乳中是否存在CALQUENCE。建议哺乳期妇女在服用CALQUENCE期间以及最终剂量后至少2周内不要母乳喂养。
对于严重肝功能不全的患者，避免服用CALQUENCE。轻度或中度肝功能不全的患者无需调整剂量。
