在65岁以上的美国人中，有十分之一的人目前患有症状性阿尔茨海默氏病，您可能知道有人患有这种疾病。在全球范围内，有五千万人患有有症状的阿尔茨海默氏症，使其成为最常见的痴呆形式。它通常会影响65岁以上的人群，但在估计受影响的570万美国人中，早发性早老性痴呆症的症状始于65岁之前，不到4％stylechina.com。

到2050年，预计将有近1400万美国人患有这种疾病。阿尔茨海默氏症是6 个主要死亡原因，在美国，使阿尔茨海默氏病的顶健康问题。不幸的是，目前还没有治愈方法，但是当前的药物和治疗策略可能会改善症状，延长患者的独立性。为了纪念11月是阿尔茨海默氏症宣传月，我们评估了当前的疗法，开发中的药物和疾病前景。

概观

阿尔茨海默氏病是一种变性性脑疾病，通常始于中年晚期或老年。脑细胞的退化（称为神经元）会导致进行性记忆丧失，思维受损，迷失方向，情绪和性格改变的症状。

风险因素：中最大的风险因素是高龄，患有阿尔茨海默氏家族历史和所谓的某一基因携带突变的载脂蛋白Eε4（APOE4）。饮食和运动等环境和生活方式因素也有助于疾病的发展。

65岁以后，每5年患阿尔茨海默氏症的风险就会增加一倍，年龄在85岁或以上的人中有近三分之一的人会患上这种疾病。人们认为拥有APOE4基因变异的人罹患晚期阿尔茨海默氏症的风险增加，但这不是坚定的规则：继承该基因变异并不意味着该人肯定会患上阿尔茨海默氏症，并且某些阿尔茨海默氏症患者没有APOE4基因变种。

原因：阿尔茨海默氏病的发展是许多危险因素之间复杂的相互作用的结果，所有这些因素都导致神经元受损和死亡。错折叠的蛋白质（例如tau蛋白和β-淀粉样蛋白）的堆积会在阿尔茨海默氏症的大脑中形成标记为缠结和斑块的标志性蛋白质团。尽管这些蛋白质团块通过阻断神经细胞的通讯和功能而导致神经元死亡，但蛋白质团块形成与神经元死亡之间的确切关系仍不清楚。

阿尔茨海默氏症的四个阶段：根据痴呆症状的严重程度，阿尔茨海默氏症可以分为四个阶段：临床前，轻度（早期），中度（中期）和重度（晚期）。临床前阶段包括脑部所有看不见的变化，例如斑块积聚，发生在症状出现之前的几年。轻度的阿尔茨海默氏症患者尽管开始忘记熟悉的单词或物体位置，但仍可以独立运作。随着痴呆发展为中度，患者变得更加健忘，在执行日常任务时遇到更大的困难，并且经历个性和行为改变。在此阶段，他们可能仍然记得重大的生活事件。中度疾病阶段是最长的，通常持续多年。最后，严重的阿尔茨海默氏症患者无法再对周围环境做出反应，无法进行对话并无法控制自己的运动或排便。随着疾病的发展，

预期寿命：诊断越早，预期寿命就越长：60年代到70年代初被诊断的人可以活到7到10年，而90年代被诊断出的人的平均寿命只有3年。阿尔茨海默氏症患者在诊断后平均寿命为四到八年，但在诊断后可以存活长达20年。但是，由于多种因素会影响预期寿命，因此很难将一种疾病与预期寿命联系起来，尤其是随着年龄增长。

费用：阿尔茨海默氏症的费用负担与其患病率一样高：阿尔茨海默氏症的药物每月费用从177美元到400美元不等，加起来每年处方药的估计费用为3,000美元。到2018年底，美国人估计要花费2770亿美元，其中包括1860亿美元的Medicare和Medicaid护理费用。到2050年，这一费用预计将超过1.1万亿美元，增长四倍以上。通过Medicare和Medicaid的政府支出，以及自付费用。通过更早，更准确地诊断，可以节省多达7.9万亿美元的医疗费用。

诊断策略

尽管没有针对阿尔茨海默氏病的特定检测方法，但是医生会使用各种检查，影像学检查和实验室检测来诊断该疾病。

身体和神经科检查可以测试反射，协调和记忆。脑部成像用于排除可能引起阿尔茨海默氏样症状的其他身体异常，例如肿瘤，中风或其他创伤。现在，成像不仅可以用于验尸分析，还可以用于检测活着的阿尔茨海默氏病患者大脑中发生的特定变化。结构成像技术（例如磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT））用于排除其他身体伤害并评估与阿尔茨海默氏症有关的脑萎缩。功能成像（例如功能MRI（fMRI）和正电子发射断层扫描（PET））可以通过跟踪细胞的糖和氧气使用来测量脑细胞的功能。

称为放射性示踪剂的特定放射性分子可用于通过PET成像检测β-淀粉样蛋白斑块。自2012年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了三种放射性示踪剂：Amyvid（18 F-氟倍他莫尔），Vizamyl（18 F-氟他莫尔）和Neuraceq（18 F-弗洛倍他本）。

基因测试可以揭示某人是否具有突变，例如APOE4基因变异，这可能会增加他们患阿尔茨海默氏症的风险。但是，由于准确性低，通常不建议用于阿尔茨海默氏病的诊断，因为许多因素会导致疾病发展。早发性阿尔茨海默氏病是一个例外：可以筛查具有早老阿尔茨海默氏病家族史的任何人的某些基因突变，例如淀粉样蛋白前体蛋白（APP），早老素-1（PS-1）和早老素-2（PS-2）。 。

开发更好的诊断测试可以促进早期诊断，并可能导致更好的结果。未来的测试包括更敏感的智力测验和测量血液或脊髓液中与疾病相关的关键蛋白质，称为生物标志物。

目前的疗法

尽管无法治愈阿尔茨海默氏病，但少数药物已被FDA批准，并显示出一定程度的减缓症状发展。它们可分为两类：胆碱酯酶抑制剂，可增加大脑中神经递质乙酰胆碱的数量，导致更多的细胞间通讯。和NMDA受体拮抗剂，它们也会改变脑细胞的交流方式。

胆碱酯酶抑制剂包括卫材的 安理申（多奈哌齐）和诺华 ' 的Exelon（卡巴拉汀），都批准用于阿尔茨海默氏症的各个阶段，以及西安杨森制药的Razdyne（加兰他敏），其被批准用于轻度至中度阿尔茨海默氏症。Allergan有两种基于NMDA受体拮抗剂的药物，即Namenda（美金刚）和组合药物Namzaric（多奈哌齐和美金刚），均已批准用于中度至重度阿尔茨海默氏病。有时也开抗抑郁药和抗焦虑药，以帮助控制行为症状。  

不幸的是，尽管这些药物在某些患者中可以暂时阻止精神衰弱，但它们可能会引起潜在的严重副作用，并且与安慰剂相比并没有压倒性的疗效。但是，显然需要更有效的药物。

药品管道

目前正在通过临床试验探索各种靶向疗法，包括针对tau蛋白的药物，该蛋白在阿尔茨海默氏症的大脑中形成独特的缠结。β-淀粉样蛋白，在阿尔茨海默氏症的大脑中形成斑块；β-分泌酶（BACE），一种将淀粉样蛋白前体蛋白（APP）切割为β-淀粉样蛋白的酶；5-HT2A 5-羟色胺受体通过介导神经递质（例如乙酰胆碱和谷氨酸）参与认知和记忆。

阿尔茨海默氏症的药物开发市场包括许多大型企业，其中包括礼来公司（Eli Lilly）  有六种药物（第一阶段两种，第二阶段两种，第三阶段两种）； Biogen含五种药物（第一阶段两种，第二阶段两种，第三阶段两种）；罗氏（Roche）与Genentech，AC Immune和MorphoSys合作开发了三种药物（第二阶段两种，第三阶段一种）；Eisai与Biogen合作，在第三阶段开发了一种药物；和卫材仅在第二阶段使用一种药物（截至2019年9月13日）。

截至2019年9月13日，已有超过670份活跃/正在招募/尚未招募的临床试验用于临床试验 .gov上列出的老年痴呆症。根据2019年7月发表的一篇论文，阿尔茨海默氏症有132种药物正在研发中：42种3期临床试验中的28种药物，83种2期临床试验中的74种药物和31种1期临床试验中的30种药物。下图和图例摘自2019年7月的论文，显示了截至2019年2月阿尔茨海默氏症所有临床试验药物。

UsAgainstAlzheimer也在2019年7月发布了他们的2019年Alzheimer药物管道报告，其中重点研究了可能在未来5-10年内投放市场的98种晚期阿尔茨海默氏病药物：三阶段试验中的26种药物和32种正在研究中的药物。 2期试验。他们的报告显示，尽管今年第三阶段发生了一些重大失败，但阿尔茨海默氏症的治疗途径仍然很稳健。

下面对正在生产的某些阿尔茨海默氏症药物的分析将简要讨论每种药物的作用以及在临床试验中的位置。该信息是截至2019年9月13日的最新信息。任何斜体文字均表示试验失败或终止。

注意：本文并不意味着内容全面，可能无意中排除了某些正在开发或临床试验中的药物，尤其是在美国以外的试验。 

阶段1

Biogen正在研究针对β-淀粉样蛋白和tau蛋白的多种抗体药物，包括一项在48位健康和阿尔茨海默氏病患者中研究抗tau抗体BIIB076的1期试验；一项2期试验（TANGO），在528名早期阿尔茨海默氏症患者中检查了抗tau抗体BIIB092（gosuranemab）；与Eisai合作进行的一项2期临床试验，研究了800名早期阿尔茨海默氏症患者的抗β淀粉样蛋白抗体BAN2401；以及一项针对1566年阿尔茨海默氏症早期患者的BAN2401研究的3期试验（Clarity AD）。

不幸的是，在2019年3月，Biogen及其合作伙伴Eisai决定终止所有涉及另一种抗β-淀粉样蛋白抗体aducanumab（以前称为BIIB037）的研究，包括两项两项3期试验（ENGAGE和EMERGE），每个试验都在1605早期进行阶段的阿尔茨海默氏病患者，一项针对500名因阿尔茨海默氏症而患有轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆的阿尔茨海默氏症患者的2期试验（EVOLVE）和1期试验（PRIME））用于197名轻度（前驱性）或轻度阿尔茨海默氏病患者。停止研究是因为它们不符合减缓认知和功能障碍的临床终点，而不是出于药物安全性考虑。

礼来制药在阿尔茨海默氏症的1期临床试验中采用两种化学实体，即“ Tau Morphomer”和“ O-GlcNAcase抑制剂” 。

Proclara Biosciences 将人类免疫球蛋白的一部分蛋白质与独特的蛋白质技术（称为通用淀粉样蛋白相互作用基序（GAIM））结合起来，创建了针对β-淀粉样蛋白和tau蛋白的融合蛋白药物NPT088。他们的 1a期安全性试验表明，静脉注射NPT088在40名健康患者中安全并且耐受良好。预计他们的1b期阿尔茨海默氏病患者给药试验数据将于2019年发布。

Cognition Therapeutics的候选药物 CT1812是一种小分子药丸，可破坏β-淀粉样蛋白与脑细胞上称为sigma-2的受体的结合，这被认为可以防止这种蛋白的毒性。已经或正在进行 6项临床试验研究CT1812，包括一项招募1期临床试验的 18位轻度至中度阿尔茨海默氏症患者，一项招募1/2期临床试验的21位轻度至中度阿尔茨海默氏症患者以及一项招募2期临床试验的120位轻度阿尔茨海默氏症中度老年痴呆症的患者。CT1812具有良好的耐受性，并在 80例健康患者中很好地穿透了大脑，19位轻度至中度阿尔茨海默氏病患者，具有轻度至中度副作用。尽管接受治疗的阿尔茨海默氏症患者脑脊液中的阿尔茨海默氏症相关蛋白（例如神经颗粒蛋白和突触结合蛋白-1，突触损伤的标志物）水平较低，但与安慰剂组相比，他们在服用28天后并未表现出明显不同的认知功能治疗。

Samus Therapeutics 正在开发一种称为 124 I-PU-AD的正电子发射分子，该分子可抑制某种称为表蛋白酮复合物的蛋白质复合物，该蛋白质复合物可减少大脑中的tau蛋白，恢复长期记忆并在临床前动物模型中提高存活率。124 I-PU-AD还被用作PET显像剂来研究阿尔茨海默氏病患者大脑中的表甲酮复合物。他们已经在5名阿尔茨海默氏症和某些癌症患者中完成了早期1期试验，以评估该分子的代谢。另一项1期研究目前正在招募24名健康志愿者，以评估该药物的安全性和耐受性。

Janssen Research＆Development正在研究一种称为[ 18 F] MNI-1020 的放射性PET成像剂与阿尔茨海默氏病患者的tau蛋白结合的能力。一项早期的1期试验研究了在15名阿尔茨海默氏病和健康年龄匹配的患者中单次注射显像剂的安全性和大脑吸收功效。该研究还比较了疑似阿尔茨海默氏病患者中tau（使用[ 18 F] MNI-1020）和β-淀粉样蛋白（使用Amyvid（florbetapir））的位置。

Longeveron从健康的成年捐献者那里收集干细胞，以创建自己的“ Longeveron间充质干细胞（LMSCs） ”，这种材料已被证明可以减少炎症并促进细胞再生。他们的 1期临床试验目前正在招募30名阿尔茨海默氏症患者，以评估LMSC的安全性和有效性。

Athira Pharma的小分子药物NDX-1017旨在“ 恢复大脑中失去的或建立新的连接”。他们目前正在招募他们的1期临床试验，以分两部分评估药物的安全性，其中A部分涉及多达56名健康的年轻和老年参与者，B部分涉及44名健康，轻度认知障碍或轻度至中度阿尔茨海默氏症患者。

Cortexyme，Inc.  正在开发COR388，这是一种 “一流的细菌蛋白酶抑制剂”，其靶向牙龈卟啉单胞菌（ Porphyromonas gingivalis），该细菌存在于阿尔茨海默氏病患者的大脑和脑脊液中，并被认为是导致这种疾病的原因。两项已完成的1期临床试验表明，COR388在58位健康患者和9位阿尔茨海默氏病患者中安全且耐受良好。一个 2/3期试验目前正在招收573轻度至中度阿尔茨海默氏症患者，以评估药物的疗效，安全性和耐受性。

Allergan正在开发一种名为AGN-242071的小分子药物，该药物选择性靶向脑中的某些受体，称为毒蕈碱受体，该药物可以治疗阿尔茨海默氏症的症状性认知缺陷和行为症状。

不幸的是，Allergan决定在2018年11月招募患者之前撤回他们的1期试验，以评估该药物的安全性和耐受性。

Corium International 为批准的药物开发了一种新颖的给药方法，即每周一次的皮肤贴剂（Corplex ™ Donepezil透皮系统），可提供持续剂量的多奈哌齐。在多个1期试验中检查了该贴剂的安全性和药物特性，这些试验显示出很高的皮肤耐受性，并且每周贴剂与目前处方的每日多奈哌齐药丸剂量相当。Corium还开发了每周一次的皮肤贴剂以输送美金刚

康耐视 采取了另一种方法，开发了一种名为蓝宝石II的眼部测试，可以通过检测眼睛中的β淀粉样蛋白沉积来更早地发现并诊断阿尔茨海默氏症。结合β-淀粉样蛋白的荧光药物（Aftobetin-HCl）作为软膏剂施用于眼睛，并用蓝宝石II激光设备检测到结合。他们的 1期研究确定了15名参与者的最佳荧光药物剂量，目前正在招募10名正常人和20名轻度认知障碍（MCI）或轻度阿尔茨海默氏症患者进行剂量测试。如果剂量最佳，则将招募30多名MCI和30多名轻度阿尔茨海默氏病患者，总共105名参与者。

老年痴呆症 

1/2阶段

Ionis Pharmaceuticals 正在与 Biogen合作，研究其反义寡核苷酸药物IONIS-MAPT Rx（也称为BIIB080），该药可降低tau蛋白的产生及其在脑细胞中的蓄积，已在44位轻度阿尔茨海默氏症患者中进行了 1/2期试验。

QR Pharma，Inc.的小分子药物Posiphen抑制APP，tau和α-突触核蛋白（与帕金森氏病有关）的蛋白质合成。他们目前正在招募24名阿尔茨海默氏症患者进行 1/2期剂量研究（DISCOVER）。

在对15 名阿尔茨海默氏症患者成功进行1期试验（SEAD）之后，Ausio Pharmaceuticals将其雌激素受体激活药物S-雌马酚（也称为AUS-131）纳入了1/2期试验（SEAD2），目前正在招募40名阿尔茨海默氏症患者测试药物的耐受性以及它是否影响认知能力。激活线粒体上的雌激素受体被认为可促进线粒体功能，这可以恢复在阿尔茨海默氏病患者中看到的线粒体活性降低。较少的线粒体活性被认为有助于大脑中β-淀粉样蛋白的积累。  

Nature Cell Co.正在一项积极的 1/2期研究中研究一种源自脂肪细胞的间充质干细胞（MSC）疗法，称为AstroStem，涉及21位轻度至中度阿尔茨海默氏病患者。

阶段2

礼来公司正在进行两项研究抗体药物的2期临床试验：一项正在进行的试验（TRAILBLAZER-ALZ）在266例早期症状早期评估了人源化抗β淀粉状蛋白抗体，即Donanemab（LY3002813或N3pG-AβMAb）的耐受性和功效阿尔茨海默氏症患者；而另一个目前正在招募试用评估人源化抗tau抗体的安全性和有效性，称为zagotenemab（LY3303560），在285名及早对症阿尔茨海默氏症患者。

罗氏（Roche）与AC Immune合作，正在研究crenezumab（RG7412），这是一种抗β-淀粉样蛋白抗体药物，与Eli Lilly的 olanezumab 相似，可与β-淀粉样蛋白结合。在一项活跃的2期临床试验中对Crenezumab进行了研究，该试验涉及252个无症状成年人，这些成年人具有阿尔茨海默氏症的家族病史，具有特定的基因突变（常染色体显性PSEN1 E280A）。2019年8月在阿尔茨海默氏病协会国际会议上介绍了242名患者的基线数据。另一项尚未招募的2期临床试验 正在研究中，通过PET成像对150例参加第二阶段临床试验的患者（NCT01998841）进行crenezumab对纵向tau负担的影响。

Crenezumab正在进行三项3期试验研究：CREAD 1评估该药物在813名轻度阿尔茨海默氏病患者中的安全性和有效性；CREAD 2研究了该药物在750例轻度阿尔茨海默氏病患者中的安全性和有效性；以及一项开放标签扩展试验（CREAD OLE），用于研究149 名阿尔茨海默氏病患者的长期药物治疗。不幸的是， 由于中期分析显示crenezumab不太可能达到改善认知的主要终点，因此罗氏于2019年1月终止了所有CREAD试验。

Genentech（罗氏公司的子公司）正在与AC Immune合作开发抗tau抗体药物RO7105705（也称为RG6100和MTAU9937A），该药物可识别tau缠结并旨在阻止其在细胞之间扩散。一项涉及457名前驱至轻度阿尔茨海默氏病患者的积极的2期试验正在研究该药物的安全性和对认知功能的影响。

针对tau蛋白的 AbbVie的人源化抗体药物ABBV-8E12正在一项涉及400名早期阿尔茨海默氏病患者的积极的 2期试验中，对其安全性和有效性进行评估。目前，一项扩展研究以研究该药物的长期安全性和耐受性正在邀请第二阶段研究（NCT02880956）的患者入组。

礼来公司的全资子公司 Avid Radiopharmaceuticals正在开发PET成像剂 18 F-AV-1451（也称为Flortaucipir F 18或F 18 T807），该分子与tau蛋白结合，可让研究人员研究tau在活着的病人中。有多个阶段2或2/3期临床试验研究的显像剂的安全性和有效性，有五个阶段2个试验正在招募或尚未招募：一个评估在250健康，阿尔茨海默氏症剂的安全性和tau蛋白通过PET成像结合，创伤脑损伤和抑郁症患者；一（ADRC项目1）比较80例阿尔茨海默氏病患者脑中的tau缠结与脑脊液CSF生物标志物和认知状态；一项研究（DIAN Project，AV ADAD）研究了130名成年人中脑中tau缠结的存在和认知状况；一项研究80名有或没有艾滋病毒相关神经认知障碍和艾滋病毒阴性年龄匹配的对照的80岁以上艾滋病毒阳性的成年人的摄取和结合情况；和一个（协议Z）来研究的tau和淀粉样病变的80名大脑APOE4 +与正常认知或早期症状的阿尔茨海默氏成年人。

Neurotrope Bioscience正在开发 bryostatin-1，这是一种激活蛋白激酶C（PKCε）的小分子，该蛋白对学习和记忆至关重要。该药物刺激突触修复和生长，激活β-淀粉样蛋白降解酶并防止tau缠结形成和神经元死亡。一项评估bryostatin-1在147位中度至重度阿尔茨海默氏病患者中的安全性和有效性的 2期试验显示了积极的结果：较低的剂量（20μg）可改善认知和自我护理能力。这促使第二项2期试验研究了以低剂量在108位中重度至重度阿尔茨海默氏病患者中使用该药物的安全性和有效性。

不幸的是，Neurotrope宣布第二项2期试验并未显示出记忆上的统计学显着改善，表明它没有达到从基线到第13周的严重受损电池（SIB）测试总分变化的主要终点。

EIP Pharma正在开发一种名为neflamapimod（VX-745）的小分子，该小分子可抑制一种在神经元中发现的，称为p38MAPKα的酶，该酶与炎症和β-淀粉样蛋白毒性有关。Neflamapimod以前在类风湿性关节炎患者中表现出临床活性，然后才获得EIP Pharma的许可。他们目前正在对161名轻度阿尔茨海默氏症患者进行 2b期疗效研究（REVERSE-SD）。一项三期研究计划于 2020年第三季度开始。另一项二期试验正在招募40名阿尔茨海默氏症患者，以研究奈非拉莫德对脑部炎症的影响。

Actinogen Medical 正在研究一种名为 xanamem的药物，该药物会抑制大脑中产生皮质醇的酶，最终阻止局部产生的皮质醇，称为“应激激素”。血液中的皮质醇水平会随着年龄的增长而上升，尤其是在患者中患有某些疾病，例如老年痴呆症。长期高水平的皮质醇可能对大脑神经元有毒，因此防止大脑中皮质醇的产生可能有助于减缓认知能力下降和β-淀粉样斑块的形成。在两项两项1期试验中评估了Xanamem的安全性和剂量后，一项 2期试验（XanADu）评估了该药在186名早期阿尔茨海默氏病患者中的安全性和有效性。

勃林格殷格翰公司的药物BI 425809是一种甘氨酸转运抑制剂，旨在调节大脑中导致认知障碍的信号。一项积极的 2期试验正在研究611名阿尔茨海默氏症患者中多剂量药物认知的安全性和效果。

Neurocentria 正在开发一种名为MMFS的膳食补充剂，其中包含一种称为L-苏氨酸镁盐（L-TAMS）的分子，该分子可增加大脑中记忆和执行功能所需的部分（例如前额皮层和海马体）的突触密度。先前的两项研究表明，轻度至中度阿尔茨海默氏症患者的认知有所改善，这促使正在进行的 2期临床试验招募了12名轻度阿尔茨海默氏症患者，以研究该药物的安全性和对认知的影响。

Alkahest 正在研究静脉给药的血浆衍生产品GRF6019，该产品是从人血浆（血液的一种成分）中分离出来的，已被证明可以“增强神经发生并改善动物的学习和记忆力”。不需要匹配供体和患者的血型，因为已去除了供体特异性抗体（称为免疫球蛋白）。一个阶段2试验在40轻度至中度阿尔茨海默氏症患者的研究GRF6019的安全性和可行性。另一项2期试验目前正在招募20名重度阿尔茨海默氏症患者，以研究该药物的安全性，耐受性和认知益处。

Suven Life Sciences的药物SUVN-502特别抑制特定的5-羟色胺受体（称为5-HT6），据认为可改善认知和记忆力。SUVN-502与多奈哌齐和美金刚合用可增加神经递质（如乙酰胆碱）的浓度。一项活跃的2期试验正在测试这种三联疗法对563名中度阿尔茨海默氏症患者认知的影响。一个扩展项目，也适用于符合条件的患者接受药物无安全性和有效性进行评估。

Neurim Pharmaceuticals 正在开发一种不同的方法，即开发一种名为piromelatine的药物，该药物与大脑中的褪黑激素和5-羟色胺受体结合并激活它们，从而促进睡眠并因此具有神经保护作用。在患有失眠症的成人的2期临床试验中，该药是安全的，可促进更深，更多的REM睡眠。考虑到睡眠与阿尔茨海默氏症之间的联系，Neurim决定在一项有效的剂量范围二期试验中研究吡美拉汀对500例轻度阿尔茨海默氏症患者认知的影响。

Eisai与Purdue Pharma合作  ，正在一项涉及62名轻度至中度阿尔茨海默氏病患者的2期试验中研究其Orexin受体拮抗剂药物lemborexant 。食欲素受体参与睡眠的调节。Lemborexant结合到orexin受体上，阻止orexin结合，这应降低清醒度并促进自然坠落和保持睡眠。对于昼夜节律趋于失调的阿尔茨海默氏病患者，尤其是在适当的时间入睡是很麻烦的。

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第2/3期

诺华已合作与Amgen公司和横幅阿尔茨海默氏研究所  追求诺华药物umibacestat（CNP520），其抑制BACE1，涉及β淀粉样蛋白产生的酶。在对124位健康的老年患者进行了成功的2期临床试验安全性研究后，进行了2/3期2项临床试验：一项（S1世代）用于测试CNP520对抗研究性免疫疗法药物（CAD106，一种针对β片段的疫苗）的疗效-淀粉样蛋白）在481名有两个APOE4基因拷贝的无症状老年患者中；还有一个（S2代）测试该药物对1145名至少有一个APOE4等位基因和脑β-淀粉样蛋白水平升高的无症状老年患者的认知和潜在阿尔茨海默氏病的影响。

不幸的是，由于中期数据分析期间认知功能的恶化，两项2/3期试验均于2019年7月终止。由于umibacestat旨在延缓症状的发作，因此该研究的参与者将中止研究治疗，并与医生讨论进一步的治疗选择。

TauRx治疗 “药物TRx0237（也称为LMTX ®）是其第二代 τ蛋白聚集抑制剂，其目的是既溶解现有的tau缠结和防止新缠结的形成。先前的两项3期临床试验研究了 800例轻度和 891例轻度至中度阿尔茨海默氏病患者的高剂量（150-250 mg /天）和低剂量对照（8 mg /天）的安全性和有效性。出乎意料的是，他们发现低剂量与高剂量一样有益，促使当前的一项 2/3期试验（LUCIDITY）招募了375名早期阿尔茨海默氏病低剂量（8和16毫克/天）研究TRx0237的患者。一个还可以使用扩展访问计划，向以前参加过TauRx临床试验但不符合正在进行的试验资格的患者提供药物。

Axsome Therapeutics正在寻求一种与阿尔茨海默氏症相关的躁动疗法，并已将其药物 AXS-05（结合了右美沙芬和安非他酮）授予快速通道状态。右美沙芬（称为DM，通常被称为非处方止咳药）以高剂量抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素转运蛋白以及NMDA受体。安非他酮可提高右美沙芬的生物利用度，并抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取。一个 2/3期试验（ADVANCE）目前正在招募435名阿尔茨海默氏症患者的研究AXS-05的安全性及其对搅拌效果。

第三阶段

礼来公司拥有一种名为solanezumab（LY2062430）的3期抗β-淀粉样蛋白抗体药物，该药物与可溶性β-淀粉样蛋白单体结合。涉及该药物的试验的主要终点是减慢记忆力和认知能力下降。该药物与11项列出的试验相关，包括一项正在进行的3期试验（A4），涉及1150名尚未出现症状的成年人，其大脑中有淀粉样斑块积聚的证据；目前正在进行一项2/3期大型协作试验（DIAN- TU）在已知患有阿尔茨海默氏病致突变的490名无症状成人中比较了solanezumab和gantenerumab。这项合作包括Eli Lilly，Roche，Avid Radiopharmaceuticals，Janssen，老年痴呆症协会，美国国家老龄研究所（NIA），加速药物合作组织（AMP）和华盛顿大学医学院。

之前完成了两项3期试验（EXPEDITION和EXPEDITION 2），每个试验涉及1040名阿尔茨海默氏症患者。尽管治疗组与安慰剂组之间的认知无差异，但轻度阿尔茨海默氏病患者的认知下降较安慰剂组慢，因此需要进一步研究。

不幸的是，由于缺乏主要终点指标，包括减缓认知功能下降，随后的三项3期试验（EXPEDITION 3，EXPEDITION EXT和EXPEDITION PRO）被终止，“缺乏足够的证据表明solanezumab可能证明对前驱性阿尔茨海默氏病患者具有有意义的益处“。

罗氏（Roche）目前正在研究gantenerumab，这是一种抗β-淀粉样蛋白抗体药物，可结合并中和β-淀粉样蛋白斑块。Gantenerumab 在先前的临床试验失败后被带回来，参与了四项3期试验：两项正在研究该药物对799名前驱和389名轻度阿尔茨海默氏症患者认知功能的影响的积极试验；和2个目前正在招募临床试验研究在760名早期阿尔茨海默氏症患者的每一个认知药物的效果。

Eisai与Biogen合作，正在两项两项3期试验（MISSION AD1和MISSION AD2）中研究其小分子BACE1抑制剂elenbecestat（也称为E2609），目前每个试验均招募950 名阿尔茨海默氏症早期患者。认为抑制BACE1会干扰 β-淀粉样蛋白的产生。

不幸的是，两家公司宣布将于2019年9月13日停止其MISSION AD1和AD2 3期试验。该决定是根据一项安全审查的结果做出的，该结果表明elenbecestat 的“不利风险-收益比率”。

狂热的放射性药物和Eli Lilly公司报告阳性结果从今年年初3期临床试验的tau蛋白结合PET显像剂flortaucipir 18 F（18F-AV-1451或Tau显像剂）。该试验达到了两个主要终点，成功预测了tau在大脑中与疾病相关的作用以及阿尔茨海默氏症的诊断。PET成像是对156名临终患者进行的，其认知范围从正常到痴呆，其中67名患者在事后评估。Flortaucipir可以显着检测大脑中与阿尔茨海默氏症有关的变化，包括tau和β-淀粉样蛋白斑块密度。能够准确成像和诊断阿尔茨海默氏病的患者是理解该疾病并对其进行控制的关键组成部分。目前在临床试验 .gov 上列出了33项关于氟罗西吡和阿尔茨海默氏症的研究。

AZTherapies，Inc 。 目前正在研究组合药物ALZT-OP1，该组合药物由吸入药cromolyn和口服药布洛芬组成，两者均具有抗炎作用。人们认为，脑部炎症会触发神经元死亡，从而导致进行性脑损伤。一项研究还显示了Cromolyn可以阻止β-淀粉样蛋白聚集。目前正在进行一项 3期试验（ COGNITE），该药物对620名早期阿尔茨海默氏症患者认知功能下降的影响。

ACADIA Pharmaceuticals 的药物pimaavanserin（以前称为ACP 103）是一种“选择性5-羟色胺逆激动剂”（SSIA），这意味着它既与5-羟色胺受体亚型5-HT2A结合，又能阻断5-羟色胺信号传导。在专门针对阿尔茨海默氏症患者的几项2期试验之后，目前有3项针对更广泛的痴呆症患者的3期招募试验：一项有效性研究，旨在检查匹马西林预防356名痴呆症患者与痴呆症相关的精神病症状复发的能力，一项安全性研究在300名神经退行性疾病患者中进行了一项开放标签扩展研究 检查了该药物在300名神经退行性疾病患者中的长期安全性，这些患者先前参加了ACADIA的另一项pimavanserin临床试验。

细胞内疗法  正在开发lumateperone（ITI-007），该分子同时影响 5-羟色胺，多巴胺和谷氨酸信号传导，在多种精神疾病中起重要作用。在 1b / 2期研究之后，他们招募了177名痴呆症患者，其中包括阿尔茨海默氏症患者，进行了 3期试验，研究了该药物减少躁动的安全性和有效性。

但是，由于中期数据分析表明Lumateperone 缺乏疗效，因此3期试验提前终止。

AVANIR Pharmaceuticals的药物AVP-786结合了两种已获批准的药物：氘代右美沙芬（d6-DM），其生物利用度比常规DM更好，且副作用较小；奎尼丁的“超低剂量”可减慢d6-的代谢通过抑制分解d6-DM的酶（CYP 2D6）来形成DM。AVP-786是 Nuedexta的第二代版本（以前为AVP-923），目前已被批准用于治疗假球情感（PBA）。目前，有四种招募或活动期试验研究AVP-786的安全性和有效性，在阿尔茨海默氏症患者治疗激动：一个招聘412名阿尔茨海默氏症患者有中度至严重的全球躁动，一个主动学习这项研究在美国涉及522名阿尔茨海默氏症患者，一项在美国涉及410名阿尔茨海默氏症患者的完成的研究，以及一项长期扩展研究，该研究招募了700名已完成Avanir先前AVP-786临床试验的患者。

Otsuka Pharmaceutical Co.  和 Lundbeck正在合作开发brexpiprazole（商品名 Rexulti），用于治疗阿尔茨海默氏症患者的躁动和行为症状。Rexulti结合并激活特定的多巴胺受体（D2），目前已被FDA批准用于治疗精神分裂症，并作为重度抑郁症的附加疗法。两项总共703名阿尔茨海默氏症患者以固定剂量或灵活剂量服用brexpiprazole的3期临床试验均显示，与安慰剂相比，躁动性降低。他们目前正在招募三项三期试验：一项在美国评估225名阿尔茨海默氏症痴呆相关性躁动患者的安全性，疗效和耐受性；在日本，有一项研究对157名阿尔茨海默氏症痴呆相关性躁动患者进行了长期治疗；以及一项针对250名阿尔茨海默氏症痴呆相关性躁动患者的为期12周的扩展研究，这些患者先前已参加了其他有关大霉素治疗的大冢临床试验。他们还正在日本招募407名阿尔茨海默氏症痴呆相关性躁动患者进行2/3期研究。

默沙东公司的子公司默克，正在研究他们的FDA批准的药物的suvorexant（以前称为MK-4305，名牌Belsomra）在阿尔茨海默氏症患者治疗失眠。该小分子药物目前被批准用于失眠患者，其作用是抑制觉醒信号系统中的食欲素受体。他们的3期试验研究了suvorexant在285名阿尔茨海默氏病患者和失眠患者中改善睡眠的安全性和有效性，该研究于2018年10月结束，但尚未公布结果。

β淀粉样蛋白阿尔茨海默氏症

临床前候选人

一些公司正在临床前实验室环境中研究药物，希望收集有希望的数据以将其药物用于临床试验。

Servier  与 TREVENTIS Corporation 在2018年1月合作启动了一项大型药物发现计划，以鉴定针对tau蛋白和β-淀粉样蛋白的药物。一种名为TRV 101的分子，可以在多种阿尔茨海默氏症小鼠模型中显着降低tau蛋白和β-淀粉样蛋白的毒性积累。

ProMis Neurosciences  也正在开发一种与β-淀粉样蛋白斑块特异性结合的分子。与另一种针对β淀粉样斑块的人类抗体 Biogen的 aducanumab相比，他们的抗体药物 PMN310在人阿尔茨海默氏症大脑样本中显示出与斑块的更多结合。截至2019年9月，PMN310处于 IND支持开发中。

Regenacy  Pharmaceuticals的药物称为 RCY-1305，是一种可抑制称为组蛋白脱乙酰酶（HDAC）的酶的分子，该酶可调节大脑中的基因表达。组蛋白乙酰化增加导致基因表达异常，这是基因的“关闭”开关，与阿尔茨海默氏症有关。通过阻断HDAC减少乙酰化可能有助于逆转认知障碍。实际上，RCY-1305在家族性（早起）阿尔茨海默氏症的两个小鼠模型中显示出改善的认知功能。

外表

尽管药物的发现和批准之路并不容易，但事实证明为阿尔茨海默氏症有效药物铺平道路非常困难。

“针对阿尔茨海默氏病提出有效疗法的最大问题之一是，我们真的不知道大多数这种疾病患者的[疾病]机制的关键要素[基础]，”该病的神经科医生David Geldmacher 说 。在阿拉巴马大学伯明翰大学谁正在与一期临床试验aducanumab的生物遗传。

更好地了解疾病期间出了什么问题以及其与症状和疾病进展的关系将是开发有效治疗方法的关键。

幸运的是，制药公司可能不会放弃对有效的阿尔茨海默氏病治疗的追求。由于阿尔茨海默氏病的大量未满足的医疗需求，此类疗法的全球市场巨大。

美国药学研究与制造商（PhRMA）于2018年11月发表的题为“研究阿尔茨海默氏病药物：挫折和垫脚石”的报告从乐观的角度描绘了阿尔茨海默氏症的药物发现。尽管在1998年至2017年之间，阿尔茨海默氏症有146种药物开发失败，并且只有4种药物获得批准（成功率只有2.7％），但这种药物开发的渠道似乎是有希望的。UsAgainstAlzheimer表示，当时处于第2阶段和第3阶段试验的92种药物中，大约有75％可能成为“疾病改良疗法”。

在2019年7月，UsAgainstAlzheimer's发布了他们的2019年《 Alzheimer's Drug Pipeline》报告，该报告还显示，尽管2019年第2/3期和第3期试验的大规模中止，阿尔茨海默氏症的药物管道仍然强劲。

从药物失败和最近的技术进步中学到东西-特别是能够通过PET扫描在活着的患者中看到β-淀粉样斑块-使研究人员能够将试验的重点从症状出现后或症状出现后立即转移到治疗患者。

Geldmacher补充说：“阿尔茨海默氏病的过程始于大脑出现的几年，可能是几十年，直到出现第一个症状。” “在很多情况下，我们一直在努力治疗这种病，为时已晚。”

通过针对阿尔茨海默氏症早期出问题的地方，希望是在疾病为时已晚之前减慢或预防疾病的进展。组合药物也可能会带来更好的好处，因此开发具有不同目标的不同药物是有益的。

改变我们对阿尔茨海默氏症的看法也会影响我们对其的治疗方式和评估候选药物的成功率。研究人员最近提议根据他们的认知功能将阿尔茨海默氏症患者分为六个亚组，并发现这些亚组之间的遗传差异。

华盛顿大学医学院的医学研究助理教授，该研究的主要作者Shubhabrata Mukherjee 说： “像乳腺癌一样，阿尔茨海默氏症也不是一种疾病。” “我认为好的药物可能无法在临床试验中失败，因为并非所有受试者都患有相同类型的阿尔茨海默氏病。”

通过在阿尔茨海默氏病的范围内制定更明确的入组标准，对阿尔茨海默氏症的这一有趣观点可能会导致更个性化的治疗，并可能带来更好的临床试验结果。