目前有十分之一的65岁以上美国人患有症状性阿尔茨海默病，你可能知道有人患有这种疾病。全世界有5000万人患有症状性阿尔茨海默氏症，使其成为最常见的痴呆症。它通常影响65岁以上的人群，但估计有570万受影响的美国人中有不到4％患有早发性阿尔茨海默氏症，症状从65岁开始stylechina.com。
预计到2050年，将有近1400万美国人患上这种疾病。阿尔茨海默氏症是6 个主要死亡原因，在美国，使阿尔茨海默氏病的顶健康问题。不幸的是，没有治愈方法，但目前的药物治疗和管理策略可能会改善症状，延长患者的独立性。为了纪念十一月阿尔茨海默氏症意识月，我们评估了目前的治疗方法，药物和疾病展望。
概观
阿尔茨海默病是一种退行性脑病，通常发生在中晚期或老年。脑细胞的退化，称为神经元，导致进行性记忆丧失，思维受损，定向障碍，情绪和性格改变的症状。
风险因素：中最大的风险因素是高龄，患有阿尔茨海默氏家族历史和所谓的某一基因携带突变的载脂蛋白Eε4（APOE4）。环境和生活方式因素，如饮食和运动，也有助于疾病的发展。
65岁以后阿尔茨海默氏症的风险每五年增加一倍，85岁或以上的人中有近三分之一患有这种疾病。患有APOE4基因变异的人被认为患有迟发性阿尔茨海默氏症的风险增加，但这不是一个坚定的规则：继承基因变异并不意味着该人肯定会得到阿尔茨海默病，而一些阿尔茨海默病患者没有APOE4基因变种。
原因：阿尔茨海默氏症是由于许多风险因素之间复杂的相互作用而产生的，都会导致神经元损伤和死亡。错误折叠的蛋白质（如tau蛋白和β-淀粉样蛋白）的积累会产生标志性的蛋白质团块，称为阿尔茨海默氏症大脑中出现的缠结和斑块。虽然这些蛋白质团块被认为通过阻断神经细胞的通讯和功能而导致神经元死亡，但蛋白质团块形成与神经元死亡之间的确切关系仍不清楚。
阿尔茨海默氏症的四个阶段：根据痴呆症状的严重程度，阿尔茨海默氏症可分为四个阶段：临床前，轻度（早期），中度（中期）和严重（晚期）。临床前阶段包括大脑中所有看不见的变化，例如斑块积聚，在症状出现前几年发生。轻度阿尔茨海默病患者仍然可以独立运作，尽管他们开始忘记熟悉的单词或对象的位置。随着痴呆症进展变得温和，患者变得更加健忘，在完成日常任务时遇到更大困难，并且经历个性和行为改变。在这个阶段，他们可能仍然记得重要的生活事件。中度疾病阶段是最长的，通常持续多年。最后，严重的阿尔茨海默病患者不能再对他们的环境做出反应，进行对话并控制他们的运动或排便。随着疾病的进展，
预期寿命：诊断越早，预期寿命越长：60岁至70岁初诊断的人可以长达7至10年，而90岁时诊断的人平均寿命为3年。阿尔茨海默氏症患者在确诊后平均寿命为4至8年，但在诊断后可长达20年。然而，由于影响预期寿命的许多变量，很难将一种疾病与预期寿命联系起来，特别是随着年龄的增长。
成本：阿尔茨海默氏症的成本负担与其患病率一样高：阿尔茨海默氏症的药物每月从177美元到400美元不等，加起来每年的处方药估计成本为3,000美元。到2018年底，美国估计将花费2770亿美元，其中包括1860亿美元的医疗保险和医疗补助金，用于照顾阿尔茨海默病患者。到2050年，预计这笔费用将超过1.1万亿美元，占增加的四倍以上通过医疗保险和医疗补助计划的政府支出，以及自付费用。通过更早，更准确地诊断，可以节省高达7.9万亿美元的医疗和护理费用。
诊断策略
虽然没有针对阿尔茨海默病的具体测试，但医生会使用各种检查，成像和实验室检测来诊断这种疾病。
身体和神经系统检查可以测试反应，协调和记忆。脑成像用于排除其他可引起阿尔茨海默病样症状的身体异常，如肿瘤，中风或其他创伤。现在，成像可用于检测阿尔茨海默病患者大脑中发生的特定变化，而不仅仅是在尸检分析中。结构成像技术，如磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT），用于排除其他身体伤害以及评估阿尔茨海默氏症相关的脑萎缩。功能性成像，例如功能性MRI（fMRI）和正电子发射断层扫描（PET），可以通过跟踪细胞的糖和氧的使用来测量脑细胞功能。
称为放射性示踪剂的特定放射性分子可用于通过PET成像检测β-淀粉样斑块。自2012年以来，美国食品和药物管理局（FDA）批准了三种放射性示踪剂：Amyvid（18 F-florbetapir），Vizamyl（18 F-flutametamol）和Neuraceq（18 F-florbetaben）。
基因检测可以揭示某人是否有突变，如APOE4基因变异，可能会增加他们患阿尔茨海默氏症的风险。然而，由于许多因素导致疾病发展，因此通常不推荐用于阿尔茨海默氏症的诊断，因为其准确度较低。早发性阿尔茨海默氏症例外：任何有早期阿尔茨海默氏症家族史的人都可以筛选某些基因突变，如淀粉样前体蛋白（APP），早老素-1（PS-1）和早老素-2（PS-2） 。
开发更好的诊断测试可以促进早期诊断，可能导致更好的结果。未来的测试包括更敏感的心理能力检查和测量血液或脊髓液中关键的疾病相关蛋白，称为生物标志物。
目前的治疗方法
虽然没有治愈阿尔茨海默病的方法，但美国食品和药物管理局已经批准了一些药物，并显示症状进展有所缓慢。它们可分为两类：胆碱酯酶抑制剂，可增加大脑中神经递质乙酰胆碱的含量，从而导致更多的细胞间通讯; 和NMDA受体拮抗剂，它们也改变了脑细胞的通讯方式。
胆碱酯酶抑制剂包括Eisai 的 Aricept（多奈哌齐）和Novartis的Exelon（利凡斯的明），两者均被批准用于阿尔茨海默氏症的所有阶段，以及Janssen Pharmaceutical的Razdyne（加兰他敏），其被批准用于轻度至中度阿尔茨海默氏症。Allergan有两种基于NMDA受体拮抗剂的药物，Namenda（美金刚）和组合药物Namzaric（多奈哌齐和美金刚），它们都被批准用于中度至重度阿尔茨海默氏症。有时还会开具抗抑郁药和抗焦虑药，以帮助控制行为症状。
不幸的是，与安慰剂相比，这些药物可能会导致潜在的严重副作用，并且效果不是非常有效，尽管它们在一些患者中帮助避免了一段时间的精神衰退。但是，对更有效药物的需求是显而易见的。
药物管道
目前正在通过临床试验探索各种靶向疗法，包括针对tau蛋白的药物，其在阿尔茨海默氏症的大脑中形成独特的缠结; β-淀粉样蛋白，在阿尔茨海默病大脑中形成斑块; β-分泌酶（BACE），一种将淀粉样蛋白前体蛋白（APP）切割成β-淀粉样蛋白的酶; 和5-HT2A血清素受体，通过介导神经递质如乙酰胆碱和谷氨酸参与认知和记忆。
阿尔茨海默氏症的药物开发市场包括许多大型企业，包括Eli Lilly 的六种药物（第一阶段有两种，第二阶段有两种，第三阶段有两种）; 含有五种药物的Biogen（第1阶段2例，第2阶段1例，第3阶段2例）; 罗氏与Genentech，AC Immune和MorphoSys合作，共有三种药物（2期为2期，1期为3期）; Eisai与Biogen合作，在第3阶段使用一种药物 ; 和Eisai一起在第2阶段使用一种药物（截至2019年9月13日）。
截至2019年9月13日，在clinicaltrials.gov上列出的阿尔茨海默氏症有超过670个活跃/招募/尚未招募的临床试验。根据2019年7月发表的一篇论文，阿尔茨海默氏症正在开发132种药物：42项3期试验中有28种药物，83项2期试验中有74种药物，31项1期试验中有30种药物。下面的图和传说摘自2019年7月的论文，显示了截至2019年2月阿尔茨海默氏症临床试验中的所有药物。
UsAgainstAlzheimer于2019年 7月发布了他们的2019年阿尔茨海默氏症药物管道报告，他们专注于98种晚期阿尔茨海默氏症药物的开发，可能在未来5到10年内进入市场：第3期试验中有26种药物，在第2阶段试验。他们的报告显示，尽管今年有一些大的第3阶段失败，但阿尔茨海默氏症的管道依然强劲。
以下对一些阿尔茨海默氏症药物的分析将简要讨论每种药物的工作原理以及它在临床试验中的作用。此信息是截至2019年9月13日的最新信息。任何斜体文字都代表失败或终止试验。
阶段1
Biogen正在研究针对β-淀粉样蛋白和tau蛋白的多种抗体药物，包括在48名健康和阿尔茨海默病患者中研究抗tau抗体BIIB076的1期试验 ; 一项2期试验（TANGO）检查528名早期阿尔茨海默病患者的抗tau抗体BIIB092（gosuranemab）; 一二期试验协作与卫材研究在800早期阿尔茨海默氏症患者的抗β淀粉样蛋白抗体BAN2401; 以及在1566年早期阿尔茨海默病患者中研究BAN2401的3期试验（Clarity AD）。
不幸的是，在2019年3月，Biogen及其合作伙伴Eisai决定结束所有涉及另一种名为aducanumab的抗β-淀粉样蛋白抗体（以前称为BIIB037）的研究，包括他们的两项3期试验（ENGAGE和EMERGE），每项研究早期研究1605 -stage阿尔茨海默氏症患者，500名患有轻度认知功能障碍（MCI）或阿尔茨海默氏症引起的轻度痴呆的阿尔茨海默病患者的2期试验（EVOLVE），以及1期试验（PRIME））197年非常轻微（前驱）或轻度阿尔茨海默病患者。研究被停止是因为他们没有达到减慢认知和功能障碍的临床终点，而不是由于药物的任何安全问题。
Eli Lilly正在为阿尔茨海默氏症的1期临床试验中寻找两种化学实体，即“Tau Morphomer”和“O-GlcNAcase抑制剂” 。
Proclara Biosciences 将人体免疫球蛋白的一部分与其独特的蛋白质技术（称为通用淀粉样蛋白相互作用基序（GAIM））相结合，以创建其融合蛋白药物NPT088，其靶向β-淀粉样蛋白和tau蛋白。他们的 1a期安全性试验表明静脉注射NPT088对 40名健康患者是安全且耐受良好的。预计2019年阿尔茨海默病患者的1b期给药试验数据。
Cognition Therapeutics的候选药物 CT1812是一种小分子药丸，可破坏β-淀粉样蛋白与脑细胞上称为sigma-2的受体的结合，这被认为可以防止蛋白质的毒性。CT1812已经或正在研究六项临床试验，包括一项招募第一阶段试验，18名轻度至中度阿尔茨海默病患者，一项招募阶段1/2试验，21名轻度至中度阿尔茨海默病患者，以及一项招募阶段2试验，120名轻度以缓和阿尔茨海默病患者。CT1812具有良好的耐受性，可以很好地穿透大脑，在 80名健康患者和19名轻度至中度阿尔茨海默氏症患者，有轻度至中度副作用。尽管经过治疗的阿尔茨海默病患者的脑脊液中阿尔茨海默病相关蛋白（如神经颗粒素和突触结合蛋白-1，突触损伤标志物）水平较低，但与安慰剂组相比，28天后他们的认知功能没有显着差异。治疗。
Samus Therapeutics公司 正在开发一种名为 124 I-PU-AD的正电子发射分子，该分子可抑制某种称为epichaperone复合物的蛋白质复合物，从而减少大脑中的tau蛋白，恢复长期记忆并提高临床前动物模型的存活率。124 I-PU-AD也被用作PET成像剂，用于研究阿尔茨海默病患者大脑中的epichaperone复合物。他们已经完成了5名阿尔茨海默氏症和某些癌症患者的早期1期试验，以评估分子的新陈代谢。另一项第一阶段研究目前正在招募24名健康志愿者，以评估该药物的安全性和耐受性。
Janssen Research＆Development正在研究放射性PET显像剂（称为[ 18 F] MNI-1020）与阿尔茨海默病患者的tau蛋白结合的能力。一个早期阶段试验研究了15阿尔茨海默氏症和健康年龄匹配的患者显像剂的单次注射的安全性和脑摄取的功效。该研究还比较了tau（使用[ 18 F] MNI-1020）和β-淀粉样蛋白（使用Amyvid（florbetapir））在疑似阿尔茨海默病患者中的位置。
Longeveron从健康的成年捐赠者那里收集干细胞，以创造他们自己的' Longeveron间充质干细胞（LMSCs） '，已被证明可以减少炎症并促进细胞再生。他们的 1期临床试验目前正在招募30位阿尔茨海默病患者，以评估LMSCs的安全性和有效性。
M3 Biotechnology的小分子药物NDX-1017旨在“恢复大脑中的丢失或建立新的连接”。他们的第一阶段试验目前正在招募以分两部分评估药物的安全性，A部分涉及多达56名健康的年轻和老年参与者，B部分涉及44名健康，轻度认知障碍或轻度至中度阿尔茨海默病患者。
Cortexyme，Inc。 正在开发COR388，这是一种 “一流的细菌蛋白酶抑制剂”，针对牙龈卟啉单胞菌，这种细菌存在于阿尔茨海默病患者的大脑和脑脊液中，并被认为是导致这种疾病的原因。两项完成的1期试验表明，在58名健康和9名阿尔茨海默病患者中，COR388是安全且耐受良好的。一个 2/3期试验目前正在招收573轻度至中度阿尔茨海默氏症患者，以评估药物的疗效，安全性和耐受性。
Allergan正在研究一种名为AGN-242071的小分子药物，它选择性地靶向大脑中的某些受体，称为毒蕈碱受体，可以治疗阿尔茨海默氏症中的症状性认知缺陷和行为症状。
不幸的是，Allergan决定撤回他们在2018年11月招募患者之前评估药物安全性和耐受性的第1阶段试验。
Corium International 已开发出一种新型递送方法，用于批准的药物，即每周一次的皮肤贴剂（Corplex ™ Donepezil Transdermal System），可提供持续剂量的多奈哌齐。在多个1期试验中检查了贴剂的安全性和药物特征，其显示出良好的皮肤耐受性和每周贴剂与目前规定的每日多奈哌齐丸剂之间的相当剂量。Corium还在开发一种每周一次的皮肤贴剂来提供美金刚
Cognoptix 采取了不同的方法，通过检测眼睛中的β-淀粉样沉积物，开发了一种名为 Sapphire II的眼睛测试，以更早地捕获和诊断阿尔茨海默氏症。将与β-淀粉样蛋白（Aftobetin-HCl）结合的荧光药物作为软膏施用于眼睛，并用Sapphire II激光装置检测结合。他们的 1期研究确定了15名参与者中荧光药物的最佳剂量，目前正在招募10名正常和20名轻度认知功能障碍（MCI）或轻度阿尔茨海默病患者进行剂量测试。如果剂量是最佳的，那么将招募30名MCI和30名更温和的阿尔茨海默病患者，共计105名参与者。
Ionis Pharmaceuticals 正在与 Biogen合作研究他们的反义寡核苷酸药物IONIS-MAPT Rx（也称为BIIB080），该药物可能在44名轻度阿尔茨海默病患者的 1/2期试验中减少tau蛋白的产生及其在脑细胞中的积累。
QR Pharma，Inc。的小分子药物Posiphen抑制APP，tau和α-突触核蛋白（参与帕金森氏病）蛋白质合成。他们目前正在招募24名阿尔茨海默病患者进行 1/2期剂量研究（DISCOVER）。
在15 名阿尔茨海默病患者中成功进行1期试验（SEAD）后，Ausio Pharmaceuticals将其雌激素受体激活药物S-牛尿酚（也称为AUS-131）带入1/2期试验（SEAD2），该试验目前正在招募40位阿尔茨海默病患者测试药物的耐受性以及它是否会影响认知能力。激活线粒体上的雌激素受体被认为可以促进线粒体功能，这可以恢复阿尔茨海默病患者中线粒体活性的降低。较少的线粒体活性被认为是导致脑中β-淀粉样蛋白积聚的原因。
Nature Cell公司正在研究一种名为AstroStem的脂肪细胞来源的间充质干细胞（MSC）疗法，该疗法涉及21名轻度至中度阿尔茨海默病患者的活跃期1/2研究。
阶段2
Eli Lilly公司有两个正在进行第2周阶段的试验研究抗体药物：一种活性试验（先驱者-ALZ）评价人源化抗β淀粉样蛋白抗体的耐受性和疗效，称为donanemab（LY3002813或N3pG-Aβ单克隆抗体），在266早期症状阿尔茨海默病患者; 而另一个目前正在招募试用评估人源化抗tau抗体的安全性和有效性，称为zagotenemab（LY3303560），在285名及早对症阿尔茨海默氏症患者。
罗氏与AC Immune合作研究crenezumab（RG7412），这是一种抗β-淀粉样蛋白抗体药物，与Eli Lilly的 olanezumab 相似，可与β-淀粉样蛋白结合。Crenezumab正在一项活跃的2期临床试验中进行调查，该试验涉及具有特定基因突变的阿尔茨海默病家族史的252名非症状性成人（常染色体显性PSEN1 E280A）。242名登记患者的基线数据于2019年8月在阿尔茨海默氏症协会国际会议上公布。另一项尚未招募的第二阶段试验 目前正在研究通过PET成像研究crenezumab对纵向tau负荷的影响，参与活动期2试验（NCT01998841）的150名患者。
Crenezumab正在三项3期试验中进行调查：CREAD 1评估813名轻度阿尔茨海默病患者的药物安全性和疗效; CREAD 2研究了750名轻度阿尔茨海默病患者的药物安全性和有效性; 和一项开放标签延伸试验（CREAD OLE），检查149 名阿尔茨海默病患者的长期药物治疗。不幸的是，在2019年1月， 由于中期分析显示crenezumab不太可能满足改善认知的主要终点，罗氏停止了所有CREAD试验。
Genentech（Roche的子公司）正在与AC Immune合作开发抗tau抗体药物RO7105705（也称为RG6100和MTAU9937A），该药物识别tau缠结并且旨在阻止它们在细胞之间的传播。一项活跃的2期临床试验涉及457名前驱至轻度阿尔茨海默病患者正在研究该药物的安全性和对认知功能的影响。
AbbVie 针对tau蛋白的人源化抗体药物ABBV-8E12正在一项涉及400名早期阿尔茨海默病患者的 2期临床试验中进行安全性和有效性评估。目前，一项旨在研究该药物长期安全性和耐受性的扩展研究正在招募2期研究（NCT02880956）的患者。
Eli Lilly的全资子公司 Avid Radiopharmaceuticals正在开发PET成像剂 18 F-AV-1451（也称为Flortaucipir F 18或F 18 T807），这是一种与tau蛋白结合的分子，允许研究人员研究tau在生活的病人。有多个 2期或2/3期试验正在研究显像剂的安全性和有效性，目前正在招募或尚未招募的5个2期试验： 1个通过PET成像评估药物在250例健康，阿尔茨海默氏症，创伤中的安全性和tau结合脑损伤和抑郁症患者; 一（ADRC proj 1）将80名阿尔茨海默病患者的大脑中的tau缠结与脑脊液CSF生物标志物和认知状态进行比较; 一个（DIAN Project，AV ADAD）研究130名成年人脑中tau缠结的存在和认知状态; 一项研究80名老年HIV阳性成人的摄取和结合，有和没有HIV相关的神经认知障碍和HIV阴性年龄匹配的对照; 和一个（方案Z）研究具有正常认知或早期症状性阿尔茨海默氏症的80名APOE4 +成年人大脑中的tau和淀粉样病变。
Neurotrope Bioscience正在开发苔藓抑素-1，这是一种激活蛋白激酶C（PKCε）的小分子，这是一种对学习和记忆很重要的蛋白质。该药物刺激突触修复和生长，激活β-淀粉样蛋白降解酶并防止tau缠结形成和神经元死亡。一项评估苔藓抑素-1在147名中重度阿尔茨海默病患者中的安全性和有效性的 2期试验显示阳性结果：较低剂量（20μg）可改善认知能力和自我照顾能力。这促使第二阶段2试验研究了108名中重度至重度阿尔茨海默病患者的较低剂量药物的安全性和有效性。
不幸的是，Neurotrope宣布第二阶段2试验没有显示出统计学上显着的记忆改善，表明它没有达到从基线到第13周的严重损伤电池（SIB）测试总分变化的主要终点。
EIP Pharma正在研究一种名为neflamapimod（VX-745）的小分子，该分子抑制一种叫做p38MAPKα的酶，这种酶在炎症和可能的β-淀粉样蛋白毒性参与神经元中发现。Neflamapimod之前在获得EIP Pharma许可之前在类风湿性关节炎患者中表现出临床活性。他们目前正在161名患有轻度阿尔茨海默氏症的参与者中进行 2b期功效研究（REVERSE-SD）。第三阶段研究计划于 2020年第三季度开始。另一项第二阶段试验是招募40名阿尔茨海默病患者，研究脑炎症的neflamapimod。
Actinogen Medical 正在研究一种名为 xanamem的药物，它能抑制大脑中产生皮质醇的酶，最终阻止皮质醇的局部产生，称为“压力激素”。虽然血液皮质醇水平随着年龄的增长而增加，但在患者中尤为明显。对某些疾病，如阿尔茨海默氏症。长期高皮质醇水平可能对大脑神经元有毒，因此预防大脑中皮质醇的产生可能有助于减缓认知能力下降和β-淀粉样蛋白斑形成。在两项1期试验中评估xanamem的安全性和剂量后，第2期试验（XanADu）评估了该药物在186名早期阿尔茨海默病患者中的安全性和有效性。
Boehringer Ingelheim的药物BI 425809是一种甘氨酸转运抑制剂，旨在调节大脑中导致认知功能障碍的信号。一项活跃的 2期试验正在研究611例阿尔茨海默病患者对多种剂量药物认知的安全性和影响。
Neurocentria 正在开发一种名为MMFS的膳食补充剂，其中含有一种叫做L-苏糖酸镁盐（L-TAMS）的分子，可增加记忆和执行功能所需的大脑部分的突触密度，例如前额皮质和海马。之前的两项研究显示，轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知水平有所提高，促使正在进行的 2期临床试验正在招募12名轻度阿尔茨海默病患者，以检查该药物的安全性和对认知的影响。
Alkahest 正在研究静脉注射的血浆衍生产品GRF6019，该产品从人血浆（血液中的一种成分）中分离出来，已被证明可以“增强神经发生，改善动物的学习和记忆。” 不需要匹配供体和患者的血型，因为供体特异性抗体（称为免疫球蛋白）被去除。一个阶段2试验在40轻度至中度阿尔茨海默氏症患者的研究GRF6019的安全性和可行性。另一项2期试验目前正在招募20名严重的阿尔茨海默病患者，以研究该药物的安全性，耐受性和认知益处。
Suven Life Sciences的药物SUVN-502特异性地抑制某种5-羟色胺受体（称为5-HT6），这被认为可以改善认知和记忆。SUVN-502与多奈哌齐和美金刚的组合显示出增加神经递质的浓度，如乙酰胆碱。一项活跃的2期试验正在测试这种三联疗法对563名中度阿尔茨海默病患者认知的影响。一个扩展项目，也适用于符合条件的患者接受药物无安全性和有效性进行评估。
Neurim Pharmaceuticals 正在采取一种不同的方法，开发一种名为piromelatine的药物，可以结合并激活大脑中的褪黑激素和5-羟色胺受体，促进睡眠，从而促进神经保护作用。在患有失眠症的成人的2期临床试验中，这种药物是安全的并且更加促进REM睡眠。考虑到睡眠与阿尔茨海默氏症之间的联系，Neurim决定在500名轻度阿尔茨海默病患者中进行活性剂量范围 2期试验，研究吡罗坦碱对认知的影响。
Eisai与Purdue Pharma合作 ，正在一项涉及62名轻度至中度阿尔茨海默病患者的2期试验中研究他们的食欲素受体拮抗剂药物lemborexant 。食欲素受体参与睡眠的调节。Lemborexant与食欲素受体结合，防止食欲素结合，从而减少清醒，促进摔倒并自然入睡。睡眠，特别是在适当的时间，对于阿尔茨海默氏症患者的昼夜节律往往失调是很麻烦的。
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诺华已合作与Amgen公司和横幅阿尔茨海默氏研究所 追求诺华药物umibacestat（CNP520），其抑制BACE1，涉及β淀粉样蛋白产生的酶。在对124名健康老年患者进行了成功的2期试验安全性研究后，进行了两项2/3期试验：一项（第S1代）测试CNP520对研究性免疫治疗药物的疗效（CAD106，针对β片段的疫苗） β-淀粉样蛋白）在481名非症状性老年患者中有两份APOE4基因; 和一个（第S2代）测试药物对1145名无症状老年患者的认知和潜在阿尔茨海默病的影响，这些患者至少有一个APOE4等位基因和脑β-淀粉样蛋白水平升高。
不幸的是，由于在中期数据分析期间看到的认知功能恶化，两个阶段的2/3试验在2019年7月停止。由于umibacestat旨在延缓症状的发作，研究参与者将停止研究治疗并与医生讨论进一步的治疗方案。
TauRx治疗 “药物TRx0237（也称为LMTX ®）是其第二代 τ蛋白聚集抑制剂，其目的是既溶解现有的tau缠结和防止新缠结的形成。之前的两项3期临床试验研究了 800名轻度和 891名轻度至中度阿尔茨海默病患者的高剂量（150-250 mg /天）和低剂量对照（8 mg /天）的安全性和有效性。令人惊讶的是，他们发现低剂量与较高剂量一样有益，促使目前的 2/3期试验（LUCIDITY）招募375名早期阿尔茨海默病患者，以低剂量（8和16毫克/天）研究TRx0237。一个扩大获取计划也可用于向先前参加过TauRx临床试验但不符合正在进行的试验的患者提供药物。
Axsome Therapeutics正在寻求与阿尔茨海默氏症相关的躁动治疗，并获得了药物 AXS-05的快速通道状态，该药物结合了右美沙芬和安非他酮。右美沙芬（称为DM，通常称为非处方咳嗽抑制剂）以高剂量抑制血清素和去甲肾上腺素转运蛋白和NMDA受体。安非他酮增加了右美沙芬的生物利用度，并抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取。一项 2/3期试验（ADVANCE）目前正在招募435名阿尔茨海默病患者，以研究AXS-05的安全性及其对躁动的影响。
第3阶段
Eli Lilly有一种名为solanezumab（LY2062430）的3期抗β-淀粉样蛋白抗体药物，它与可溶性β-淀粉样蛋白单体结合。涉及该药物的试验的主要终点是减缓记忆和认知衰退。该药物与11项列出的试验相关，包括一项活跃的3期试验（A4），涉及1150名尚未出现症状的成年人，他们的大脑中有淀粉样斑块积聚的证据，以及目前正在招募的第2/3期大型合作试验（DIAN- TU）将solanezumab和gantenerumab与已知患有阿尔茨海默病引起突变的490名无症状成人进行比较。此次合作包括Eli Lilly，Roche，Avid Radiopharmaceuticals，Janssen，Alzheimer's Association，National Institute on Aging（NIA），Accelerating Medicines Partnership（AMP）和Washington University School of Medicine。
之前完成了两项3期试验（EXPEDITION和EXPEDITION 2），每项试验涉及1040名阿尔茨海默病患者。尽管治疗组和安慰剂组之间的认知没有差异，但与安慰剂相比，轻度阿尔茨海默氏症患者的认知能力下降较慢，这促使进一步研究。
不幸的是，接下来的三个3期试验（EXPEDITION 3，EXPEDITION EXT和EXPEDITION PRO）由于缺乏满足主要终点而终止，包括减缓认知能力下降，以及“证据不足以证明solanezumab可能对前驱阿尔茨海默病患者有显着益处“。
罗氏目前正在研究gantenerumab，一种结合并中和β-淀粉样斑块的抗β-淀粉样蛋白抗体药物。Gantenerumab 在之前的临床试验中失败后被带回，参与了四项3期试验：两项活跃试验，研究药物对799名前驱症患者和389名轻度阿尔茨海默病患者的认知功能的影响; 和2个目前正在招募临床试验研究在760名早期阿尔茨海默氏症患者的每一个认知药物的效果。
Eisai与Biogen合作，正在两项3期试验（MISSION AD1和MISSION AD2）研究其小分子BACE1抑制剂elenbecestat（也称为E2609），目前正在招募950名早期阿尔茨海默病患者。抑制BACE1被认为会干扰 β-淀粉样蛋白的产生。
不幸的是，这些公司宣布他们将于2019年9月13日停止他们的MISSION AD1和AD2第3阶段试验。该决定是根据安全审查的结果做出的，该审查表明elenbecestat 的“不利的风险 - 收益比”。
Avid Radiopharmaceuticals和Eli Lilly今年早些时候在Tau结合PET成像剂flortaucipir F 18 的第3阶段试验中报告了阳性结果（18阿尔茨海默病患者的F-AV-1451或Tau成像剂。该试验符合其两个主要终点，成功地预测了脑中tau的疾病相关作用和阿尔茨海默氏症的诊断。对156名临终患者进行PET成像，认知范围从正常到痴呆，其中67名患者在死后进行评估。Flortaucipir可以显着检测阿尔茨海默氏症相关的大脑变化，包括tau和β-淀粉样蛋白斑块密度。能够准确地成像和诊断阿尔茨海默病患者是了解疾病和管理疾病的关键组成部分。目前有33项研究在clinicaltrials.gov上列出 flortaucipir和阿尔茨海默氏症。
AZTherapies，Inc 。 正在研究组合药物ALZT-OP1，它由吸入药物色甘酸和口服药物布洛芬组成，两者都具有抗炎作用。大脑中的炎症被认为会引发神经元死亡，从而导致进行性脑损伤。在一项研究中，Cromolyn也被证明可以预防β-淀粉样蛋白聚集。一项 3期试验（ COGNITE）目前正在研究这种复方药物对620名早期阿尔茨海默病患者认知能力下降的影响。
ACADIA Pharmaceuticals 的药物pimavanserin（以前称为ACP 103）是一种“选择性5-羟色胺反向激动剂”（SSIA），这意味着它既与血清素受体亚型5-HT2A结合又阻断血清素信号传导。在阿尔茨海默病患者中进行了一些特异性的 2期临床试验之后，目前有三个针对更广泛的痴呆患者的3期临床试验：一项疗效研究，检查了pimavanserin预防356名痴呆患者痴呆相关精神病症状复发的能力，一项安全性研究在300名神经退行性疾病患者和一项开放标签扩展研究中 检查该药物在300名神经退行性疾病患者中的长期安全性，这些患者之前曾参加过ACADIA的另一项pimavanserin临床试验。
细胞内治疗 正在开发lumateperone（ITI-007），一种同时影响 5-羟色胺，多巴胺和谷氨酸信号传导的分子，它在多种精神疾病中起重要作用。在 1b / 2期研究后，他们招募了177名痴呆患者，包括阿尔茨海默病患者，进行了一项 3期试验，研究该药物在减少躁动方面的安全性和有效性。
然而，由于中期数据分析表明lumateperone 缺乏疗效，因此3期试验提前终止。
AVANIR Pharmaceuticals的药物AVP-786结合了两种经批准的药物：氘代右美沙芬（d6-DM），它具有比常规DM更好的生物利用度和更少的副作用，以及“超低剂量”奎尼丁，它可以减缓d6-的代谢DM通过抑制分解d6-DM的酶（CYP 2D6）。AVP-786是 Nuedexta（以前称为AVP-923）的第二代版本，目前被批准用于治疗假性延髓影响（PBA）。目前，有四项招募或活跃的3期试验研究AVP-786治疗阿尔茨海默病患者的躁动的安全性和有效性：一项招募412名阿尔茨海默氏症患者，在全球范围内进行中度至重度躁动，一项活跃研究在美国涉及522名阿尔茨海默病患者，一项完成的研究涉及美国410 名阿尔茨海默病患者和一项长期推广研究，招募了700名已完成Avanir先前AVP-786临床试验的患者。
Otsuka Pharmaceutical Co. 和 Lundbeck正在合作开发brexpiprazole（商品名 Rexulti），用于治疗阿尔茨海默病患者的躁动和行为症状。Rexulti结合并激活特定的多巴胺受体（D2），目前已被FDA批准用于治疗精神分裂症和作为重症抑郁症的附加治疗。在安慰剂组中，共有703名阿尔茨海默病患者在固定或灵活剂量下检测出brexpiprazole的两项3期试验显示激动减少。他们目前正在招募三项3期试验：一项评估225名阿尔茨海默氏症患者在美国患有痴呆相关性躁动的安全性，有效性和耐受性; 一名在日本患有痴呆相关激动的157名阿尔茨海默病患者中长期接受治疗的人; 以及一项针对痴呆相关激动的250名阿尔茨海默病患者的12周延长研究，这些患者之前参加了其他大冢试验，研究了布匹司哌唑。他们还在日本招募了407名阿尔茨海默氏症患者痴呆相关性躁动的2/3期研究。
默沙东公司的子公司默克，正在研究他们的FDA批准的药物的suvorexant（以前称为MK-4305，名牌Belsomra）在阿尔茨海默氏症患者治疗失眠。目前批准用于失眠患者的小分子药物通过抑制参与觉醒的信号系统中的食欲素受体起作用。他们的第3阶段试验研究了2018年10月结束的285例阿尔茨海默病患者和失眠患者的suvorexant改善睡眠的安全性和有效性，但结果尚未公布。
临床前候选人
一些公司正在临床前实验室环境中调查药物，希望收集有希望的数据，将其药物用于临床试验。
施维雅 和 TREVENTIS公司 合作，于2018年一月开始大量药物开发计划，确定对tau蛋白和β淀粉样蛋白的药物。一种称为TRV 101的分子显着降低了多种阿尔茨海默氏症小鼠模型中tau蛋白和β-淀粉样蛋白的毒性积累。
ProMis Neurosciences 还开发了一种特异性结合β-淀粉样斑块的分子。与 Biogen的 aducanumab（另一种靶向β-淀粉样蛋白斑块的人类抗体）相比，他们的抗体药物，称为 PMN310，显示出与人类阿尔茨海默氏症大脑样本中斑块的显着结合。截至2019年9月，PMN310正在进行 IND开发。
Regenacy Pharmaceuticals的药物，称为 RCY-1305，是一种抑制一组酶的分子，称为组蛋白脱乙酰酶（HDACs），可调节大脑中的基因表达。由组蛋白乙酰化增加引起的异常基因表达，即基因的“关闭”开关，参与阿尔茨海默病。通过阻断HDAC来减少乙酰化可能有助于逆转认知障碍。事实上，RCY-1305在两种家族性（早发性）阿尔茨海默氏症小鼠模型中表现出改善的认知功能。
外表
虽然药物发现和批准的道路并不容易，但为有效的阿尔茨海默氏症药物铺平道路的做法证明是特别困难的。
“为阿尔茨海默病提出有效治疗方法的最大问题之一是，我们确实不了解大多数患有这种疾病的[疾病]机制的基本因素，” 神经病学家David Geldmacher 说 。在阿拉巴马大学伯明翰大学谁正在与一期临床试验aducanumab的生物遗传。
更好地了解疾病期间出现的问题以及与症状和疾病进展的关系将是开展有效治疗的关键。
幸运的是，制药公司可能不会放弃追求有效的阿尔茨海默氏症治疗方法。由于阿尔茨海默氏症的医疗需求很大，因此这种疗法的全球市场是巨大的。
美国药物研究和制造商（PhRMA）于2018年11月发表的题为“研究阿尔茨海默氏症药物：挫折和踩踏石”的报告以乐观的眼光描绘了阿尔茨海默氏症的药物发现。虽然1998年至2017年间阿尔茨海默氏症有146例药物开发失败，只有4种药物批准 - 成功率仅为2.7％ - 但药物管道似乎很有希望。在当时的第二阶段和第三阶段试验的92种药物中，UsAgainstAlzheimer说大约75％的药物有可能成为“改善疾病的治疗方法”。
在2019年7月，UsAgainstAlzheimer发布了他们的2019年阿尔茨海默氏症药物管道报告，该报告显示阿尔茨海默氏症药物管道依然强劲，尽管2019年第2/3期和第3期试验中断。
从药物失败和最近的技术进步中学习 - 特别是通过PET扫描能够看到活体患者的β-淀粉样蛋白斑块 - 使研究人员能够将症状出现之前或症状出现之前或之后的试验重点从治疗患者转移。
格尔德马赫补充说：“阿尔茨海默病的发病过程始于大脑年，可能是数十年，最初的症状出现之前。” “在很多情况下，我们一直试图在病程上过晚治疗这种疾病。”
通过针对阿尔茨海默病早期出现的问题，希望在为时已晚之前减缓或预防疾病进展。结合药物也可能提供更好的益处，因此开发具有各种靶标的不同药物是有益的。
改变我们对阿尔茨海默氏症的看法也会影响我们如何对待它并评估候选药物的成功。研究人员最近提出根据他们的认知功能将阿尔茨海默病患者分为六个亚组，并发现亚组之间存在遗传差异。
“阿尔茨海默氏症与乳腺癌一样，不是一种疾病，” 华盛顿大学医学院医学研究助理教授，该研究的第一作者Shubhabrata Mukherjee 说。“我认为一种好药可能会在临床试验中失败，因为并非所有受试者都有同样的阿尔茨海默病。”
这种有关阿尔茨海默氏症的有趣观点可以通过在阿尔茨海默病的范围内制定更明确的入选标准，从而实现更加个性化的治疗和可能更好的临床试验结果。
