Innate Pharma有一种替代基于 T 细胞的免疫疗法，有可能快速、安全地根除体内的实体瘤和转移瘤。需要注意的是，这项工作目前仅适用于非人类灵长类动物。随着 Innate 的合作伙伴赛诺菲正在进行 IND 支持研究，人体临床试验的开始似乎可能在 2022 年的某个时候开始。

这种名为 ANKET™（基于抗体的 NK 细胞 Engager Therapeutics）的平台疗法已完全根除动物模型中的肿瘤。“在我 25 年的工作中，我从未见过这样的临床前疗效，”DVM、Innate Pharma CSO 和 NK 细胞生物学的领先研究员 Eric Vivier 博士告诉 BioSpace。“这是前所未有的技术和科学突破。”

ANKET 是一种利用先天免疫系统的全身疗法，首次将激活受体 NKp46 和 CD16、白细胞介素 2 (IL-2) 细胞因子变体和肿瘤抗原的参与物结合在一个分子中。

正如 Vivier 解释的那样，NKp46 触发了 NK 细胞的激活。“这是我们迄今为止发现的最具体的 NK 细胞标记物，”他说。“它启动了一条转导通路，导致……最终，诱导细胞因子和趋化因子，从而启动适应性免疫反应。” 他把它等同于点燃火的火花。

作为癌症治疗剂，这可能很好，但 Vivier 知道他们可以做得更好。他和他的团队将 NKp46 与另一种抗体受体 CD16 结合使用。“这是一种 Fc 受体，可以识别并杀死肿瘤细胞。通过偶联 NKp46 和 CD16（在接合分子上），您可以获得超级激活，”他说。

“第三个 ANKET 成分——特定的肿瘤抗原——将 NK 细胞引导到我们想要的地方，”Vivier。从本质上讲，它在 NK 接合分子和肿瘤细胞之间形成了一座桥梁。

“最近我们在 ANKET 中添加了第四个组件：IL-2 变体。IL-2 在应对肿瘤方面非常有效，但它也可能具有相当大的毒性，”Vivier 指出。Innate Pharma 通过设计非 α IL-2 解决了毒性问题。

“IL-2 受体由三部分组成：α、β 和 γ，”他解释说。通过设计一种不会与 α 部分相互作用，而是仅与受体的 β 和 γ 部分结合的变体，消除了不需要的毒性。

通过使用抗体片段，ANKET可以被看作是一个可以随意调整的乐高式分子。当静脉注射时，理论上，它可以针对任何实体肿瘤、转移性肿瘤或血液肿瘤。

Vivier 和他的团队检查了 ANKET ™的药代动力学、药效学和安全性数据，并以绿灯返回。随着研究从小鼠升级到非人类灵长类动物，他们还看到了同样有利的结果。“我们已经查看了我们能想到的每一个参数，没有发现任何毒性，所以我们非常兴奋，”他说。

GMP 可制造性已经基于其三价 ANKET™ 分子制定。1 月，Innate 的合作伙伴赛诺菲决定使用这种格式来推进资产 IPH6101/SAR443579。 

“T 细胞疗法取得了前所未有的成功，但许多患者根本无法从这种治疗中受益，而其他人则受益的持续时间不足，”Vivier 说。

问题之一是“T细胞不是自主的。他们不能自行消除肿瘤。它们是适应性免疫系统（身体的第二道防线）的一部分，需要先天免疫系统的细胞（如树突状细胞、巨噬细胞和 NK 细胞）才能发挥作用，以及预激活。正如 Vivier 和他的同事在Nature 上发表的那样，在癌症治疗中利用先天免疫是改善以 T 细胞为中心的癌症治疗的令人兴奋的途径。

“相比之下，NK 细胞会立即杀死肿瘤细胞。这是 T 细胞和 NK 细胞之间的主要区别。它们是先天免疫系统的一部分——第一道防线，”维维尔说。

在6 月初发表在《自然》杂志上的另一篇文章中，马赛艾克斯马赛大学马赛-Luminy 免疫学中心的高级博士后研究员 Vivier 和 Noella Lopes 报告说，NK 细胞使转移性肿瘤进入休眠状态，似乎可以预防那些休眠的癌细胞被唤醒。“肝脏环境中 NK 细胞池的大小决定了是否发生休眠或转移，”他们写道。其他研究人员已经确定 NK 细胞还具有额外的抗癌作用。

Innate Pharma 已将其 ANKET ™工作集中在其专有格式和已知抗原上，并渴望推进临床试验。“我们拥有可靠的科学、良好的功效和安全数据，以及对制造业的认可，”Vivier 重申。现在他需要看看这些结果是否在人类中重复。