OncoResponse正在开发一种创新的癌症疗法，该疗法基于患者对肿瘤微环境中调节免疫反应的成分产生的抗体。
前提是，那些反应最强烈的人——精英反应者——的免疫系统有一些不同之处，可以对检查点抑制剂做出部分或完全反应。OncoResponse 首席医疗官 Bob Lechleider 医学博士告诉 BioSpace：“我们认为这些患者掌握着使免疫肿瘤学更加有效的关键。”
科学家们知道，精英反应者的免疫系统不同于那些对免疫疗法反应不佳或根本没有反应的癌症患者。OncoResponse 正在与MD 安德森癌症中心合作，以确定它们的不同之处。
“在 OncoResponse，我们认为肿瘤微环境中的某些因素会影响某些患者比其他患者更好地反应的能力。更具体地说，我们认为一些反应者正在产生调节抗体以响应治疗，使他们能够介导更好的针对肿瘤的免疫反应。”Lechleider 说。如果可以识别出这些抗体，OncoResponse 可以将它们设计成更容易制造，然后作为治疗剂提供。
为了证明这一假设，OncoResponse 从精英反应者中提取血清，以了解他们是否制造了调节性抗体。“我们发现了许多对调节免疫反应很重要的靶向抗体。一种是抗 LILRB2/ILT4，现在正处于临床前开发阶段，”他说，以逆转免疫抑制和重编程肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)。
“我们还知道，某些细胞类型会在检查点抑制剂起作用的患者体内引起免疫抑制环境。可能是抑制剂本身被抑制以激活免疫系统，”他说。因此，OncoResponse 研究了 M2 巨噬细胞。
巨噬细胞有助于清除体内的细菌和病毒，并且在某些情况下可以抑制免疫反应。例如，“在正常的伤口愈合过程中，最初的炎症反应最终必须停止。M2 巨噬细胞似乎可以减弱这种免疫反应，因此可以继续愈合。然而，在癌症中，降低免疫反应会使癌症生长，从而导致免疫抑制性肿瘤微环境，”Lechleider 说。因此，OncoResponse 正在寻找可以与 M2 巨噬细胞结合并对其进行重新编程的元素。
该公司的先导化合物 OR2805 正是这项工作的成果。它旨在对 TAMS 和髓源性抑制细胞进行重编程，并通过与 CD163 结合并将 M2 巨噬细胞从免疫抑制重编程为免疫刺激来发挥作用。
“根据生物学，你不会认为这会成为目标，”Lechleider 说，但它自然发生在患者体内。“没有办法事先预测该抗体的生物学特性，而且我们开始时也不知道目标。”
OR2805 计划于去年 9 月开始 I 期试验，目前正在积极招募中。除了确定安全性之外，OncoResponse 还试图了解它的活性以及它本身是否能够诱导肿瘤反应。稍后它将确定它如何与检查点抑制剂结合使用。
“剂量递增研究将着眼于任何实体瘤，”Lechleider 说。“未来，我们计划研究黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌和其他几种肿瘤类型。”
这种方法有可能在癌症治疗中发挥广泛作用。“巨噬细胞生物学对常规疗法和免疫疗法都很重要。例如，在黑色素瘤中，我们知道 CD163 表达是对 PD1 治疗反应的不良预后因素。由于我们的抗体靶向 CD163，因此我们有必要观察黑色素瘤以更好地了解调节 CD163 活性是否可以在反应中发挥重要作用。
“这种特殊抗体方法最重要的是，我们正在从人类免疫系统中获取线索来指导我们，”他继续说道。“这一切都始于一名对检查点抑制剂治疗有完全反应并在死于其他原因之前活了四年的患者。” 现在，与 MD Anderson 合作的 OncoResponse 正试图寻找更多具有这种特殊反应的患者。
可能性似乎是有利的，尽管 Lechleider 警告说，它们因肿瘤类型而异，并且至少部分取决于肿瘤突变负荷——肿瘤内可诱导免疫反应的变化。例如，黑色素瘤患者比结直肠患者更有可能对检查点抑制剂产生反应，因此会有更多的精英反应者。
其他公司也在研究与肿瘤相关的 B 细胞反应或抗体反应。例如，将 B 细胞反应视为抗体活性的替代标记。这种方法可能是有效的，但与收集功能信息不同。
“OncoResponse 的独特之处在于，”Lechleider 重申，“我们正在研究功能性反应。” 他解释说，这需要研究调节抗体，无论它们是高水平表达还是由许多细胞表达，因为它们可能作为免疫系统的刺激物或抑制剂很重要。而且，“因为我们正在从功能上研究这个问题，所以我们不太担心抗体的来源。” 相反，OncoResponse 更关心它是否可以使用。也就是说，该公司现在正在与 MD Anderson 合作，以确定精英反应者是否在治疗前表达调节抗体，或者它们是否在治疗后出现。