当美国。美国食品和药物管理局 (FDA)上周开会讨论基因治疗安全问题，腺相关病毒 (AAV) 是最吸引人的地方。
基因治疗领域在 1980 年代后期开始出现，但直到 2010 年代中期才真正起飞。基因疗法在改变血友病、杜兴氏肌营养不良症 (DMD)、亨廷顿病、庞贝氏病和任何其他基因发生故障的疾病方面具有巨大的潜力。鉴于此，小组成员似乎不愿采取任何措施来减缓他们的进展。
周四，细胞、组织和基因治疗咨询委员会 (CTGTAC)第 70次会议重点关注其主要关注点，即流行的基因治疗载体 AAV 有可能引起毒性作用。AAVs 是一种无害的病毒，用于将基因的功能性拷贝转运到靶细胞中，被用于授权治疗，例如Spark Therapeutics公司的 Luxturna，它于 2017 年成为美国第一个获批的基因疗法和诺华公司的脊髓性肌萎缩症（SMA）药物佐尔根斯马。这两种疗法是一个关键的焦点。
去年年底引发了人们的担忧，即 AAV 可能并非完全无害，因为一名接受由阿姆斯特丹uniQure 开发的血友病实验性基因疗法的患者被诊断出患有肝细胞癌 (HCC)，这是最常见的原发性肝癌形式.
虽然在 4 月份发现患者存在多种与癌症相关的其他风险因素后，取消 了对 uniQure 治疗的暂停，但这种恐惧仍然存在，特别是当研究表明载体的整合与肝癌相关时，这种恐惧引起了反响。老鼠。然而，这些发现并没有在较大的动物和人类中重复出现。
就在昨天，美国食品药品管理局放在临床保持上的I / II期研究BioMarin公司药品后七只小鼠在最高剂量发展肝脏肿瘤在治疗的研究性AAV5苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因治疗成人苯丙酮尿症（PKU） 52 周。迄今为止，BioMarin 仅给予试验参与者较低剂量的治疗。
生物制品评估和研究中心 (CBER) 组织和高级治疗办公室主任 Wilson Bryan 博士以谨慎的态度开始了会议。
“我们对这个领域的热情必须通过谨慎来平衡。参加这些临床试验的患者是英雄，我们欠他们一大笔债。我们必须通过最大限度地减少患者未来研究对象的风险来尊重他们的牺牲，”布莱恩说。
AAV 的致癌性和神经毒性风险以及可能的缓解策略是周四的主要焦点，该小组花了大量时间试图确定用于临床前基因治疗研究的正确动物模型。与 uniQure 案例一致，专家们还询问了如何在使用载体之前根据患者发生肝损伤的风险对患者进行筛查和分类。
“超声波是不够的。肝酶不够用。美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的肝脏专家西奥·海勒博士说，在某些患者中需要比这更多一点，但并非对所有患者都如此。虽然表示他不想将过程复杂化到令人望而却步的程度，但海勒主张仔细设置排除标准并更密切地监测患者。
论坛还邀请了行业明星，如Passage Bio 创始人和基因治疗先驱吉姆威尔逊博士，他也是宾夕法尼亚大学的教授。Wilson 介绍了与全身性 AAV 相关的毒性范围，并讨论了可能导致与高剂量相关的器官损伤的不同机制。
周五的演讲者遵循了类似的主题，介绍了潜在的 AAV 安全风险，如血栓性微血管病 (TMA)。
辉瑞全球产品开发部基因治疗团队负责人 Dan Levy 博士也代表了大型制药公司。Levy 介绍了辉瑞的 DMD 基因治疗候选药物 PF-06939926，他在演讲中分享了三名年龄在 5 至 14 岁之间的男性患者经历了与 TMA 一致的严重不良事件。利维指出，所有三个男孩都完全康复了。该疗法目前正在III 期 临床试验中进行测试。
剂量限制也在讨论中，特别是因为它与空衣壳带来的风险有关。这些“空壳”作为衣壳制造过程的一部分出现，并与完整的功能衣壳竞争基因传递。反过来，这可能需要增加剂量以达到所需的治疗效果，从而增加免疫毒性的风险。对此，小组成员指出，如果没有在空间内澄清标准，就很难提出建议，但分享说，下一代测序和蛋白质组学方法可以证明是一种有用的缓解工具。
在这两天里，专家们讨论了调整临床前和临床研究的方法，并提出了可能的风险缓解策略，但没有建议对研究过程进行任何重大改革或限制衣壳或载体剂量。