“囊性纤维化药物的最新进展令人惊讶，就我而言，这是奇迹般的，”患有囊性纤维化的凯利·彼得斯（Kelly Peters）说。“新药不能治愈，但感觉很接近。”
囊性纤维化（CF）是一种罕见的进行性遗传疾病，会影响到肺部，导致受影响的人发展为持续性肺部感染，并随着时间的推移降低其呼吸能力。浓稠的粘液积聚在肺部，阻塞气道并截留细菌，引起炎症，感染和呼吸衰竭。粘液还会在胰腺中积聚，阻止消化酶的释放，损害食物的吸收并最终导致营养不良和生长不良。
BioSpace与凯利·彼得斯（Kelly Peters）谈到了如何与CF一起生活，以及Cystic Fibrosis Foundation的发言人就目前的治疗方法，后期药物开发管道以及令人兴奋的药物进行了观察。
有关CF，当前CF药物和CF药物开发管道的更深入信息，请查看我们的“囊性纤维化洞察报告：当前疗法，药物管道和前景”。
什么原因导致囊性纤维化（CF）？
CF的所有问题都可以追溯到一种行为异常的蛋白质，该蛋白质恰当地称为囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）。CFTR基因中的各种突变会影响所得蛋白质的不同部分（进而影响其功能）。
事实上，有超过1700种不同的突变的CFTR基因是已知的导致CF！根据突变如何影响CFTR蛋白的功能将其分为五类。
彼得斯解释说：“我有两个突变：最常见的一个是Deltaf508，另一个是罕见的突变p67L，与轻度症状有关。” “世界上只有大约200个人带有我的特定突变组合。我第一次测序时才被诊断出Deltaf508突变。直到2016年我对可能的肺移植进行测序后，他们才确定了第二个基因突变。”
要获得CF，一个人必须继承CFTR基因的两个突变副本，每个父母都有一个。只有一个CFTR基因突变的人（称为携带者）通常没有症状。超过1000万（约35分之一）的美国人是无症状CF携带者。但是，如果两个承运人生育一个孩子，则该孩子患CF的可能性为25％。遗传测试（称为携带者测试）适用于那些想要在生孩子之前查明其CFTR突变状态的人。
CF症状包括持续，痰多咳嗽；气促; 频繁的肺部感染（肺炎或支气管炎）；汗水或咸味皮肤很咸；尽管食欲良好，但生长和体重增长较差；经常油腻，大便；排便困难; 和男性不育。
可以在常规的新生儿基因筛查测试，其他基因测试或出汗测试（用于测量人的汗液中的盐含量）期间诊断CF。在第一个新生儿CF基因检测项目成立于科罗拉多州在1982年和2005年缓慢增长到五个国家; 由于CF基金会的倡导工作，2010年所有50个州都必须进行新生儿筛查。如果婴儿的筛查结果呈阳性，通常会将他们转到CF护理中心进行汗液测试，以确认CF诊断。
与CF一起生活：凯利·彼得斯（Kelly Peters）的故事
CF的生活面临许多独特的挑战，对于每位CF患者而言，其视情况而定，具体取决于其CF的严重程度和治疗计划。
CF基金会发言人说：“ CF基金会成立于1955年，许多被诊断患有囊性纤维化的儿童没有住上幼儿园。” “现在，由于护理和研究的进步，以及新的高效疗法的发展，患有CF的人们正在实现当时难以想象的里程碑，例如，高中和大学毕业，结婚并建立自己的家庭。尽管CF患者的寿命还不够长，但近几十年来，人们的预期寿命却大大增加了，他们的年龄分别为30多岁，40多岁及以后。
这些“甚至超越”的例子之一是现年55岁的CF患者凯利·彼得斯（Kelly Peters）。“我已经超出了正常的预期寿命，因此每年都是福气，”彼得斯说。“我现在是祖母。我很高兴能延长曲线！”
彼得斯的故事对于CF患者来说有点不寻常-直到1989年她才被诊断出年龄24岁（具有讽刺意味的是，发现CFTR基因的同一年）。在整个大学里，她越来越多地感染上呼吸道。他们已经成功地用抗生素治疗，因此她对他们没有三思而后行。彼得斯补充说：“蜜月期间，我还患有步行性肺炎。” “年龄越大，至少在30年前的那个时候，医生考虑CF的可能性就越小。”
但是，当她怀上第一个孩子时，尽管接受了抗生素治疗，但她并没有消失很多上呼吸道感染。大约38周，她的医生决定对胸部进行X光检查。放射科医生看到了CF的标记，并把她送到专家进行评估，并通过出汗测试确认了她的CF诊断。
“回顾过去，有症状，但我从未考虑过CF的长大，” Peters评论道。“我的病情较轻，但是随着年龄的增长，病情肯定会变得越来越糟，因为每次感染都会对肺部造成一些损害。”
CF目前如何治疗？
CF治疗是多因素的，结合了物理气道清除技术（使用敲击胸部或振动背心以放松粘液并咳嗽以去除粘液），药物，健身和营养疗法。
彼得斯解释说：“每天早晨和晚上，我都要进行振动背心治疗30-45分钟，在此期间，我还使用雾化器服用Pulmozyme，沙丁胺醇和吸入性抗生素（colistimethate），每隔一个月才服用一次抗生素。” “我每周也要服用阿奇霉素3次，每天服用Trikafta 2次，每天服用一次奥美拉唑（Prilosec），钙和其他多种维生素，并在每次进食时服用消化酶。在开始服用新的CF药物之前，我必须每天进行四次振动背心治疗。”
囊性纤维化基金会的发言人解释说：“ CF基金会资助并认可了全国133个成人和儿科护理中心，这些中心有专门的医疗保健专业人员，他们与CF及其家人一起生活。” “患有CF的人定期去他们的护理中心，并受到一个多学科护理团队的治疗，包括护士，呼吸治疗师，营养师，项目协调员和社会工作者。其他护理团队成员可能包括心理学家，药剂师，研究协调员和物理治疗师。”
当前可用的CF药物
在过去的十年中，CF药物蓬勃发展，现在包括不仅可以改善生活质量，而且可以直接解决根本原因的治疗方法。
Peters评论说：“ Pulmozyme于1993年问世，实际上，直到这些新药问世之后，它并没有太多。” “ Kalydeco，Orkambi，Symdeko以及现在的Trikafta都来得非常快-几年内它一直保持着进步，而且他们不断前进，这真是太了不起了。”
当前有各种各样的CF疗法：
抗炎药：减轻全身炎症的药物。尽管它对CF并不特异，但已批准将高剂量布洛芬用于CF患者。然而，由于布洛芬的不良副作用，例如溃疡和肾脏问题，医生通常不会开出高剂量的布洛芬。
抗感染药：治疗CF相关感染的药物。五种抗生素目前被批准用于CF患者：阿奇霉素，妥布霉素吸入，妥布霉素吸入粉末（TOBI ® Podhaler ™），氨曲南（Cayston ®），丁胺卡那霉素脂质体吸入悬浮液（Arikayce ®）。
营养/胃肠道：解决胃肠道问题和营养不足（例如胰腺功能不全，CF相关的糖尿病，CF相关的肝病和结直肠癌）的药物。有三种已批准的药物：胰脂肪酶制品（消化酶），RELiZORB ®（消化酶盒连接到饲管），和AquADEKs ®（口服抗氧化维生素制剂）。
粘液纤毛清除：防止粘液积聚，稀薄的粘液或破坏呼吸道粘液以促进其清除的药物。有两种药物：高渗盐水和链道酶α（Pulmozyme ®）。
CFTR调节剂：纠正有功能的CFTR蛋白的药物。这是最新的一类CF药物。四是目前可用：ivacaftor（Kalydeco ®），lumacaftor / ivacaftor（Orkambi ®），tezacaftor / ivacaftor（Symdeko ®）和elexacaftor / tezacaftor / ivacaftor（Trikafta ®）。
彼得斯解释说：“我于2017年11月创立了Kalydeco，不到一个月，我简直不敢相信–两者之间的差别令人惊讶。” “我从大约26％的肺功能开始接受肺移植评估，到大约40％的肺功能不再符合移植条件。从Kalydeco开始后，我参加了Symdeko，现在我在Trikafta上-他们都使我的症状好一些。”
“Trikafta ®表示在CF的历史上最重要的治疗进步之一”的CF基金会发言人评论。“它为疾病的根本原因提供了一种治疗方法，它比目前的调节剂治疗方法有效得多，并且可以被更多的CF社区所采用。”
通过CF改善人们的生活
患有CF的人的寿命越来越长，因此生活质量变得越来越重要。更好的治疗方法，如Trikafta，是改善CF患者日常生活的关键。
Peters解释说：“ 2010年至2016年间，我的健康和肺功能开始显着下降，因此我接受了肺移植评估。” “除了坐着，我几乎所有东西都在吸氧。那时，CF极大地影响了我的生活质量。在开始使用Kalydeco和其他新药后，我在运动或飞行时只需要氧气-现在，我几乎可以在没有氧气的情况下完成所有日常活动。”
但是，更新的药物只是其中一部分-减少患病频率并改善CF患者生病时的管理也很重要。
彼得斯说：“年轻的时候，我每年上四次或五次上呼吸道感染，并且每次要在医院接受10天的静脉注射抗生素，这开始影响您的生活。” “现在，我每年仅生病一次或两次，而且我有一个港口，因此在我参观了我的第一剂输液中心后，我能够在家中静脉注射抗生素。”
CF基金会发言人指出：“我们继续看到CF患者的预后得到改善，并且在与生存相关的关键指标方面取得了稳步进展，例如改善了肺功能和营养状况，减少了有害的肺细菌的存在。” “但是，无论是否服用CFTR调节剂，患有CF的人仍然需要治疗以治疗CF并发症。”
后期CF药物管道概述
CF基金会拥有世界上最大的CF临床试验网络，称为治疗学发展网络。该网络正在资助或促进开发中的大量药物，包括更多和改进的CFTR调节剂和疗法，以解决CF患者可能遇到的各种并发症。
CF基金会发言人说：“正在研发20多种用于治疗并发症的药物，包括抗感染药，抗炎药，粘膜纤毛清除疗法和营养剂。”
该基金会的发言人还补充说，该基金会还于2018年启动了“感染研究计划”，拨款1亿美元中的5800万美元用于“改善CF相关感染的发现，诊断，治疗和结果”。
根据CF基金会的药物开发管道，临床开发中有25种药物（第1-3阶段），包括3种抗炎药，10种抗感染药，1种营养酶促药物，4种粘膜纤毛清除药和7种CFTR调节剂。
下一代CF药物
CF基金会的“治愈之路”计划向CF研究人员提出挑战，要求他们提出新的下一代疗法，例如CF基因疗法，并通过开发来加速疗法。CF基金会发言人说，该计划所针对的三个核心策略是通过“修复断裂的CFTR蛋白，在不存在的情况下恢复CFTR蛋白，以及修复或替代潜在的基因突变”，直接解决CF的根本原因。“后一种基于基因的治疗方法可能会帮助所有患有CF的患者，无论其突变如何，并有望最大程度地治愈该病。”
实际上，去年CF基金会在4D分子治疗学上投资了1400万美元，以发展其临床前CF基因治疗候选药物（4D-710），这是一种腺相关病毒（AAV）载体，可以将CFTR基因的健康拷贝传递到患者体内。 CF患者的肺细胞。规避肺细胞针对外来入侵者（包括AAV载体）的积极保护措施一直是开发有效CF基因疗法的巨大挑战。
在英国囊性纤维化基因治疗协会，一组研究人员的伦敦帝国学院的牛津大学和爱丁堡大学，合作与勃林格殷格翰在2018年推进CF基因疗法。他们的基因疗法候选者使用脂质体（脂肪分子的“泡沫”）或修饰的慢病毒作为载体来传递健康的CFTR基因。
CF的前景
CF疗法的未来看起来一片光明，目前改进的疗法还有更多的好处，例如更快地让年轻的CF患者开始使用可以改变疾病的药物。
彼得斯说：“我为年轻人感到兴奋-如果他们能及早开始服药，他们就不会受到肺部损伤或感染，他们可能过着正常的生活。” “现在可用的药物充满了希望-这不再是过去的终端诊断。”
实际上，生产Trikafta的Vertex制药公司宣布，他们的药物在完成III期临床试验后对6-11岁的儿童有效。该公司于2020年向食品和药物管理局（FDA）提交了补充新药申请（sNDA），并于2021年初被接受（Trikafta目前已被批准用于12岁及以上的CF患者）。
当然，最近，COVID-19也极大地影响了CF患者的生活，这些患者由于肺功能下降而面临严重疾病的高风险。
彼得斯说：“自从开始工作以来，我一直在家里工作-如果我确实回到办公室，那将不会一周工作五天，所以我很感激能找到一份可以做得到的工作。” 。“我几乎待在家里，我丈夫在屋外做任何事情，总是戴着口罩并且非常小心。COVID-19肯定影响了我的生活，因为我喜欢出去看看朋友。”
凯利（Kelly）还是她当地CF基金会分会的理事，并喜欢在活动中与CF患者及其家人交谈。彼得斯评论说：“ CF有令人惊叹的基层–许多真正充满热情的父母。” “ CF基金会也有一种非常独特的研究方法，对制药公司进行投资以使他们制造药物，这取得了惊人的成功。该基金会的有效性和用于研究与管理的资金百分比确实非常强大。”