在人体免疫系统内的正常日子里，T 细胞轻轻地漂浮在血液中，寻找任何有害的外来入侵者。当检测到此类入侵者时，T 细胞会向 B 细胞发出警报——这是一种极其高效的制造工厂，可产生抗体或 Y 形蛋白质，以标记入侵者并将其标记为破坏。总之，这些免疫细胞之间的相互作用形成了一个复杂的、相互纠缠的网络，可以变形和变化以保护人体。
然而，对于重症肌无力患者，免疫系统内脆弱的相互作用被破坏了。在这里，过度反应的 T 细胞会导致对B 细胞的刺激增加——导致 B 细胞过度增殖成短寿命或长寿命的浆细胞，从而分泌大量自身抗体。这些流氓自身抗体攻击神经肌肉接头，最终导致重症肌无力的肌肉无力和疲劳特征。
“目前，没有治愈[重症肌无力]的方法，”凯斯西方医学院神经科学系主任、医学博士、博士林梅说。梅的实验室专注于了解大脑中的突触，最近将LRP4鉴定为重症肌无力的致病抗体。“大多数治疗策略都是试图摆脱抗体。”
这些抗体疗法包括依库珠单抗和ravulizumab（C5 补体抑制剂）、尼卡利单抗和罗扎尼单抗（抗FcRns）和利妥昔单抗（抗 CD20）。Eculizumab、ravulizumab、nipocalimab 和 rozanolixizumab 都针对参与自身免疫的下游通路，而利妥昔单抗则针对 B 细胞。然而，它针对尚未分化为浆细胞的 CD20 阳性 B 细胞。
“利妥昔单抗是治疗肌无力的经典疗法，但许多患者获得的治疗益处有限，可能是因为它只针对 B 细胞，而不是长寿命的浆细胞，”医学博士 Murat Kalayoglu 博士解释说。 D., Cartesian Therapeutics 的首席执行官。
Cartesian 的 Descartes-08 是一种新的嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法，旨在从源头上针对疾病：分泌异常抗体的浆细胞。Descartes-08 由从患者身上采集的 T 细胞组成，这些 T 细胞使用针对 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 的 CAR mRNA 进行瞬时重编程。虽然浆细胞表达BCMA，但未分化的 B 细胞不表达。Descartes-08 CAR-T 疗法在重新引入患者体内后，其目标是识别并选择性地消除这些浆细胞，以期从源头上阻止过度的抗体分泌。
Kalayoglu 解释说：“希望你可以消除[浆细胞] 群——不是永久消除，因为你仍然需要制造抗体——而是在某个时间点摧毁那个浆细胞克隆。” “当额外的浆细胞从 B 细胞中分化出来并且这些浆细胞是健康的时，预期它们将胜过异常的浆细胞克隆。还没有人在诊所做过这个实验；我们认为我们是第一个，这就是我们要测试的内容。”
在最近的一份新闻稿中，据说 Descartes-08 在 I/IIa 期临床试验的前三名患者中具有良好的耐受性，没有报告与治疗相关的严重不良事件。此外，在衡量疾病严重程度的重症肌无力综合量表上，患者的平均改善超过 50%。
科学家们密切关注的潜在不良事件之一是细胞因子释放风暴——CAR-T 疗法的一种常见副作用，可通过全身炎症反应观察到。然而，对于 Descartes-08，到目前为止，这三个患者中的任何一个都没有出现过这种情况。
根据 Kalayoglu 的说法，缺乏细胞因子释放风暴代表了笛卡尔独特的 CAR-T 生成方法的优势。不是使用 DNA 重新编程 T 细胞，而是使用 RNA 来提供更短暂的治疗。
“对于 DNA 工程细胞，每次细胞分裂时，子细胞看起来与母细胞完全相同，”Kalayoglu 解释说。“这些细胞以亚治疗水平给药，预计会增殖到治疗窗口。他们预计会停留在那个治疗窗口，但细胞不知道这样做。一旦你开始这个循环并且细胞开始增殖，它们通常会从治疗窗口跨越到毒性窗口。”
通过使用 RNA，科学家们能够避免 T 细胞增殖不受控制的问题。RNA 重编程的 CAR-T 细胞的每次后续分裂都代表了 RNA 的“功能稀释”——允许对细胞剂量进行更大的时间控制。“RNA 有明确的半衰期：它有开始、中间和结束，”Kalayoglu 说。“通过用 RNA 改造细胞，我们赋予了细胞时间控制的、类似药物的特性。”
在不久的将来，Kalayoglu 还设想能够将多种 RNA 引入 T 细胞——希望能够引入更高水平的靶向特异性或提高治疗能力。在像重症肌无力这样的复杂疾病中，这可能特别有助于识别产生致病抗体的浆细胞亚克隆。
Kalayoglu 说：“有计划设计的细胞比针对 BCMA 的 CAR 多得多。” “一旦你获得了产生致病性自身抗体的克隆，你还能在那个环境中提供什么——改变微环境，更好地杀死那个细胞或提供直接的治疗货物？”
没有参与笛卡尔研究的梅同意。“在未来，他们 [笛卡尔] 可以针对特定的重症肌无力产生抗体的 B/浆细胞。想象一下，你消除了所有产生坏抗体的细胞——然后，你不需要对症治疗，因为不再有抗体了，”他说。“我认为这种创新方法代表了朝着这个方向迈出的第一步。”