–在COSMIC-021 1b期临床试验的队列6中评估的卡博替尼和atezolizumab的组合，分别使研究者评估和盲人独立放射学委员会的客观缓解率分别为27％和18％–
– Exelixis打算与美国FDA讨论结果，以确定下一步针对高风险转移性CRPC患者的联合方案向监管机构提交申请的方案–
–正在进行转移性CRPC的3期CONTACT-02试验–
加利福尼亚阿拉米达-（美国商业资讯）-Exelixis，Inc .。（NASDAQ：EXEL）今天宣布了COSMIC-021的转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）队列6的结果，这是卡博替尼（CABOMETYX®）与阿托珠单抗联合用于局部晚期或转移性实体瘤患者的1b期临床试验。队列6包括转移性CRPC患者，这些患者先前曾接受enzalutamide和/或醋酸阿比特龙治疗。
入组时，根据研究人员的评估，患者必须根据《实体肿瘤反应评估标准》（RECIST v。1.1）患有可测量的疾病，已经接受了先前的新型激素治疗，并且可能已经接受了激素敏感性疾病的多西他赛治疗。该分析包括132例患者，其中101例患有高危疾病，定义为可测量的内脏和/或盆腔外淋巴结转移。高危疾病人群是Exelixis将寻求美国监管备案的患者人群。高危患者的中位随访时间为15.8个月。主要终点是研究者根据RECIST v。1.1评估的客观反应率（ORR）。
在高风险人群中，研究者评估的ORR为27％，包括2％的完全缓解（CR）和25％的部分缓解（PR）。盲人独立放射学委员会（BIRC）评估的ORR为18％，所有这些都是部分回应。根据研究者和BIRC评估，疾病控制率（CR + PR +稳定疾病）分别为88％和84％。其他放射学终点，即无进展生存期和反应持续时间，在研究者和BIRC评估之间相似。该试验的详细结果将在2021年下半年的一次医学会议上发表。
先前在2020年美国临床肿瘤学协会虚拟科学计划中介绍了该队列中最初纳入的44位患者的中期分析。
“这些来自COSMIC-021第6组的结果表明，卡波替尼联合Atezolizumab有望成为转移性去势抵抗性前列腺癌的一种潜在的新治疗选择，这种前列腺癌是一种难以治疗的肿瘤类型，通常预后较差，” Neeraj说。 Agarwal医学博士，犹他大学亨斯迈癌症研究所医学教授，也是该试验的研究者。“一旦患者接受雄激素剥夺治疗，除化疗外，就迫切需要更多的选择，因此在该试验中看到与卡博替尼联合阿妥昔单抗联合使用的反应率，疾病控制和可耐受的安全性令人鼓舞，”这令人鼓舞。
在研究中观察到的不良事件情况反映了每种单一药物的已知安全性情况。在这个扩大的组合队列中未发现新的安全信号。因与疾病进展无关的不良事件而中止治疗的比例为12％。
为了延续先前的监管互动和美国食品药品监督管理局（FDA）的反馈意见，Exelixis打算与FDA讨论结果，以确定下一步针对高风险转移性CRPC患者的联合治疗方案向监管机构提交申请的方法。全球3期试验CONTACT-02于2020年6月开始招募，目前正在评估卡波替尼联合atezolizumab与第二种新型激素治疗相结合的转移性CRPC患者的治疗，这些患者先前曾接受过一种新型激素治疗。
许多患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者已经接受了新的激素疗法，希望避免或延迟化疗。COSMIC-021队列6的这些结果表明，卡博替尼和Atezolizumab的组合可能为该患者群体提供新的治疗选择。” Exelixis产品开发和医疗事务总裁兼首席医学官Gisela Schwab医师表示。“我们期待通过CONTACT-02 3期试验在这些结果的基础上继续努力，将卡博替尼带给更多需要治疗的患者。”
关于COSMIC-021研究
COSMIC-021是一项多中心，1b期，开放标签研究，分为两个部分：剂量递增阶段和扩展队列阶段。剂量递增阶段的设计目的是招募患有晚期肾细胞癌（RCC）或不接受先前全身治疗或患有无法手术，局部晚期，转移性或复发性尿路上皮癌（UC）（包括肾癌，骨盆癌，输尿管癌，尿道癌）的患者先前基于铂的治疗后）。最终，参与该试验阶段的所有12名患者均为晚期RCC患者。研究的剂量递增阶段确定了与阿妥珠单抗联合使用时卡博替尼的最佳剂量为每日40 mg（每3周输注1200 mg）。
在扩展阶段，该试验招募了24种队列研究，涉及12种肿瘤类型：RCC，UC，非小细胞肺癌（NSCLC），CRPC，肝细胞癌（HCC），三阴性乳腺癌，上皮性卵巢癌，子宫内膜癌，胃或胃食管交界处的腺癌，结直肠腺癌，头颈癌和分化型甲状腺癌。
其中四组为探索性研究：三组正在接受大约30例晚期晚期UC，CRPC或NSCLC的患者接受卡博替尼作为单药治疗，而另一组正在入组大约10例晚期CRPC接受单药Atezolizumab治疗的患者。 。探索性队列可以选择扩大到总共80名患者（cabozantinib）和30名患者（atezolizumab）。
Exelixis是COSMIC-021的研究赞助商。Ipsen Pharma SAS（Ipsen）和Takeda Pharmaceutical Company Limited（Takeda）均已选择参加试验，并根据公司与Exelixis各自的合作协议的条款，为这项研究提供了资金。罗氏公司为该试验提供了atezolizumab。
关于CRPC
根据美国癌症协会的数据，到2021年，将诊断出约250,000例新的前列腺癌病例，并将有34,000人死于该疾病。1已扩散到前列腺之外且对雄激素抑制疗法（前列腺癌的常见治疗方法）无反应的前列腺癌被称为转移性CRPC。2研究人员估计，到2020年，将有43,000人被诊断出患有转移性CRPC，中位生存期不到两年。3,4,5
关于CABOMETYX®（cabozantinib）
在美国，CABOMETYX片剂被批准用于治疗晚期RCC患者。用于以前接受过索拉非尼治疗的HCC患者的治疗；对于晚期RCC患者，与nivolumab联合作为一线治疗药物。CABOMETYX平板电脑还获得了欧盟以及全球其他国家和地区的监管批准。2016年，Exelixis授予Ipsen独家权利，在美国和日本以外的地区进行卡博替尼的商业化和进一步的临床开发。2017年，Exelixis授予Takeda Pharmaceutical Company Limited独家权利，将cabozantinib用于日本所有未来适应症的商业化和进一步临床开发。Exelixis拥有在美国开发和商业化Cabozantinib的专有权。
未将CABOMETYX指示为转移性CRPC的治疗方法。
重要安全信息
警告和注意事项
出血：CABOMETYX发生严重和致命的出血。在RCC和HCC研究中，CABOMETYX患者中3至5级出血事件的发生率为5％。停止CABOMETYX进行3级或4级出血。不要将CABOMETYX应用于近期有出血史（包括咯血，呕血或黑便）的患者。
穿孔和瘘管：1％的CABOMETYX患者发生瘘管，包括致命病例。1％的CABOMETYX患者发生胃肠道（GI）穿孔，包括致命病例。监测患者的瘘管和穿孔（包括脓肿和败血症）的体征和症状。遇到4级瘘管或GI穿孔的患者停止使用CABOMETYX。
血栓形成事件：CABOMETYX增加了血栓形成事件的风险。CABOMETYX患者中有7％发生静脉血栓栓塞（包括4％的肺栓塞）和2％发生了动脉血栓栓塞。CABOMETYX患者发生致命的血栓形成事件。在发生急性心肌梗塞或严重的动脉或静脉血栓栓塞事件并需要医疗干预的患者中，停用CABOMETYX。
高血压和高血压危机：CABOMETYX可以引起高血压，包括高血压危机。据报道，CABOMETYX患者中有36％（3％的17％和4％<1％的高血压）发生高血压。对于不受控制的高血压患者，请勿启动CABOMETYX。在CABOMETYX治疗期间应定期监测血压。因无法通过医疗管理适当控制的高血压而拒绝使用CABOMETYX；当受到控制时，以减少的剂量恢复。对于无法通过抗高血压疗法控制的严重高血压或高血压危象，请停用CABOMETYX。
腹泻：63％的CABOMETYX患者发生腹泻。11％的CABOMETYX患者发生3级腹泻。对于无法忍受的2级腹泻，无法通过标准止泻药治疗的3级腹泻或4级腹泻，请停用CABOMETYX直至改善为1级，然后以减少的剂量恢复使用。
Palmar-Plantar Erythrodysesthesia（PPE）： 44％的CABOMETYX患者发生PPE。13％的CABOMETYX患者发生3级PPE。对于无法忍受的2级PPE或3级PPE，扣留CABOMETYX直至改善为1级，然后以减少的剂量恢复使用。
肝毒性：与单独使用CABOMETYX相比，CABOMETYX与nivolumab联用可引起肝毒性，其ALT和AST升高的频率为3级和4级。
在开始治疗之前以及在整个治疗过程中定期监测肝酶。考虑将药物比作单一药物给药时更频繁地监测肝酶。对于升高的肝酶，请中断CABOMETYX和nivolumab并考虑服用皮质类固醇。
结合CABOMETYX和nivolumab，在11％的患者中发现3级和4级ALT或AST升高。据报道83例患者的ALT或AST> ULN的3倍（≥2级），其中23例（28％）接受了全身性皮质类固醇激素治疗；ALT或AST在74（89％）中确定为0-1级。在接受CABOMETYX（n = 9）或nivolumab（n = 11）作为单一药物或同时使用两种药物（n = 24）的情况下，对ALT或AST≥2升高的患者进行了再治疗，ALT≥2的复发复发在接受CABOMETYX的2例患者，接受nivolumab的2例患者和接受CABOMETYX和nivolumab的7例患者中观察到AST或AST。
肾上腺皮质功能不全：CABOMETYX与nivolumab联合使用可导致原发性或继发性肾上腺皮质功能不全。对于2级或更高级别的肾上腺功能不全，开始对症治疗，包括临床指示的激素替代。根据严重程度禁用CABOMETYX和/或nivolumab。
接受CABOMETYX联合nivolumab治疗的RCC患者中，有4.7％（15/320）发生肾上腺功能不全，包括3级（2.2％）和2级（1.9％）不良反应。肾上腺功能不全导致RCC患者CABOMETYX和nivolumab永久停用的比例为0.9％，而CABOMETYX和nivolumab的保留比例为2.8％。
大约80％（12/15）的肾上腺功能不全患者接受了激素替代疗法，包括全身性皮质类固醇激素。肾上腺功能不全在15例患者中有27％（n = 4）得到解决。在9例因肾上腺功能不全而被禁服CABOMETYX并使用nivolumab的患者中，有6例在症状改善后恢复了治疗。在这些患者中，所有（n = 6）均接受了激素替代治疗，其中2例复发了肾上腺功能不全。
蛋白尿：在7％的CABOMETYX患者中观察到蛋白尿。在CABOMETYX治疗期间定期监测尿蛋白。在发生肾病综合征的患者中停用CABOMETYX。
下颌骨坏死（ONJ）：ONJ发生在<1％的CABOMETYX患者中。ONJ可表现为颌骨疼痛，骨髓炎，骨炎，骨侵蚀，牙齿或牙周感染，牙痛，牙龈溃疡或糜烂，持续的颌骨疼痛或牙科手术后口腔或颌骨的缓慢愈合。在开始CABOMETYX之前和治疗期间定期进行口腔检查。向患者建议良好的口腔卫生习惯。如果可能的话，在计划的牙科手术或侵入性牙科手术之前，请至少扣留CABOMETYX 3周。保留CABOMETYX进行ONJ的开发，直到完全解决。
伤口愈合不良：CABOMETYX引起伤口并发症。在进行选择性手术之前，请至少扣留CABOMETYX 3周。大手术后至少2周内不要施用CABOMETYX，直到观察到足够的伤口愈合为止。解决伤口愈合并发症后恢复CABOMETYX的安全性尚未确定。
可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS）：CABOMETYX可以发生RPLS，这是通过MRI的特征性发现诊断出的皮层下血管源性水肿的综合征。对癫痫发作，头痛，视力障碍，精神错乱或精神功能异常的患者进行RPLS评估。在发展为RPLS的患者中停用CABOMETYX。
胚胎-胎儿毒性：CABOMETYX可引起胎儿伤害。建议孕妇和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。在开始使用CABOMETYX之前，请验证具有生殖潜能的女性的妊娠状况，并建议她们在治疗期间和最后一次服药后的4个月内使用有效的避孕方法。
不良反应
最常见的不良反应（≥20％）是：
CABOMETYX作为单一药物：腹泻，疲劳，食欲不振，PPE，恶心，高血压，呕吐，体重减轻，便秘和发声困难。
CABOMETYX与nivolumab联合使用：腹泻，疲劳，肝毒性，PPE，口腔炎，皮疹，高血压，甲状腺功能减退，肌肉骨骼疼痛，食欲下降，恶心，消化不良，腹痛，咳嗽和上呼吸道感染。
药物相互作用
强效CYP3A4抑制剂：如果不能避免与强效CYP3A4抑制剂同时给药，请减少CABOMETYX的剂量。避免吃西柚或西柚汁。
强效CYP3A4诱导剂：如果不能避免与强效CYP3A4诱导剂并用，增加CABOMETYX剂量。避免圣约翰草。
在特定人群中的使用
哺乳期：建议妇女在CABOMETYX治疗期间和最终剂量后的4个月内不要母乳喂养。
肝功能不全：对于中度肝功能不全的患者，减少CABOMETYX剂量。患有严重肝功能不全的患者应避免使用CABOMETYX。