INmune Bio 总裁兼首席执行官 RJ Tesi 博士，医学博士/由 INmune Bio 提供
对阿尔茨海默病的研究正在从淀粉样斑块和 tau 蛋白转向神经炎症、白质变化和胰岛素抵抗。原因包括淀粉样蛋白和 tau 疗法的失败，以及有助于揭示这种神经退行性疾病发病和进展的病理学广度的新发现。
例如，匹兹堡大学医学院在 2021 年 8 月表明，大脑中的炎症从一开始就推动了阿尔茨海默病的进展。INmune Bio 的首席执行官、总裁兼代理 CMO 医学博士 RJ Tesi 博士告诉 BioSpace .
长期以来，阿尔茨海默病与大脑的灰质有关。现在，多项研究报告表明，白质异常——因此，轴突完整性和神经元信号——也是该疾病的重要组成部分。“白质束是轴突纤维的高速公路，连接必须作为一个整体工作的大脑部分，”特西说。“事实证明，白质首先生病。Imeka是一家加拿大神经影像公司，结合了扩散成像和人工智能来绘制白质完整性，可以通过所谓的虚拟活检以非侵入性方式对其进行量化并跟踪疾病进展或治疗变化。”
对胰岛素抵抗 和阿尔茨海默病之间相关性的研究也开始崭露头角。“想一想。大脑的主要燃料来源是葡萄糖，因此胰岛素抵抗可能会损害大脑的工作能力。针对胰岛素抵抗可能是改善认知的可行策略。” 事实上，阿尔茨海默病和 2 型糖尿病均以神经元退化、氧化应激和炎症为特征。Tesi 建议，Novo Nordisk正在研究用于治疗肥胖症的GLP-1 等抑制剂可能是有用的疗法。
此外，“许多公司对溶酶体和线粒体功能障碍的作用以及阿尔茨海默病发病和进展中的脂质异常感兴趣。” “现在有很多新的、创新的研究正在进行，”Tesi 说。
抗淀粉样蛋白疗法是解决阿尔茨海默病的第一步，但不会是最终的解决方案。“抗淀粉样蛋白疗法没有那么强大，”Tesi 说。“他们将下降速度降低了 20% 到 30%。因此，接受这些疗法的患者人数仍在下降，但没有那么快。仅仅减缓下降是一个糟糕的目标。” 行业的目标应该是阻止进展。
大脑健康生物标志物的发现是创新的巨大催化剂。直到最近，它们才可用。“阿尔茨海默病，”特西强调，“绝对不是每个人都一样。”
生物标志物的可用性意味着在“所有人”方法下可能失败的试验现在有机会将参与者与治疗相匹配，从而提高获得良好结果的机会。在使用生物标志物的 INmune，“我们预计——充其量——只有一半的患者有资格接受我们的治疗。目标是帮助您可以帮助的人，然后扩大该圈子以包括您尚未纳入试验的患者。
“我们使用的生物标志物不应成为疗效的替代品，”他警告说。“为了获得 XPro 的批准，我们仍然使用‘对认知的影响’作为主要终点。我们使用生物标志物来丰富特定的患者群体。这种方法在今天很新颖，但三年后，每个人都会在 CNS 药物开发中这样做。”
由于美国食品和药物管理局的变化，药物开发商似乎得到了一些帮助。随着人们对阿尔茨海默病背后的科学有了更好的了解，FDA 开始支持更多的创新，并接受与生物标志物相关的数据作为有效数据点。它还接受了更多难治性疾病的风险。百健（Biogen）的 aducanumab（18 年来第一种获批用于治疗阿尔茨海默氏症的药物）备受争议的批准就是一个典型的例子。Tesi 指出，这类似于肿瘤科多年来使用的方法。
Tesi 说，在开发XPRO1595™（通过靶向可溶性肿瘤坏死因子来解决慢性炎症）时，INmune“做出了一个有意识的决定，以创建类似肿瘤学的药物开发策略”。这意味着采用以生物标志物为导向、循序渐进、稳步推进的过程。” 该药物处于I 期临床试验阶段。
使用棒球类比，“我们不是试图击出本垒打。我们正在尝试打一系列单曲。我们击中了第一首单曲——Xpro 减少神经炎症。现在我们必须击中第二首单曲并证明如果你控制了神经炎症，你的认知就会有所不同。我们必须在盲法随机试验中证明这一点。我们希望表明我们正在稳定这种疾病，而不仅仅是减缓认知能力下降的速度。”
一个Ⅱ期临床试验开始招生参加这个季度。计划招募 200 名患者，其中三分之二将接受 XPro。终点将是通过早期 AD/MCI 阿尔茨海默氏症认知综合 (EMACC) 评估测量的认知改善。