Relay Therapeutics（纳斯达克股票代码：RLAY）是一家临床阶段的精准医疗公司，通过结合领先的计算和实验技术改变了药物发现过程，今天共享了临床前数据在 RLY-2608 的虚拟 AACR-NCI-EORTC 分子靶标会议上，第一个变构、泛突变体（H1047X、E542X 和 E545X）和异构体选择性 PI3Kα 抑制剂。
会议上展示的数据显示，在临床前模型中，RLY-2608 优先结合 Dynamo™ 平台发现的新变构位点处的突变体 PI3Kα。Relay Therapeutics 的科学家们解决了 PI3Kα 的全长结构，进行了长时间尺度的分子动力学模拟以阐明野生型 (WT) 和突变型 PI3Kα 之间运动的差异，并利用这些见解来设计 RLY-2608。在生化和细胞分析中，RLY-2608 抑制了三类主要的 PI3Kα 致癌突变（H1047X、E542X 和 E545X），同时不影响 WT PI3Kα。数据进一步表明，RLY-2608 对其他 PI3K 家族成员也具有高度选择性，并且在整个激酶组中具有极好的选择性。数据表明，预计临床相关剂量的 RLY-2608 在PIK3CA 突变体内异种移植模型代表 H1047R 和 E545K 突变，与非突变选择性活性位点抑制剂相比，对葡萄糖代谢的影响显着降低。在高等物种中，RLY-2608 的给药导致暴露于细胞中超过 90% 的突变 PI3Kα 抑制，而不会导致葡萄糖水平升高或与非突变选择性抑制剂所见的与葡萄糖代谢失调相关的组织病理学变化。
这些结果支持将 RLY-2608 作为突变 PI3Kα 抑制的差异化机制推进临床开发，首次人体研究预计将于 2022 年上半年开始。 RLY-2608 是 Relay 多项临床前工作的主要项目发现和开发 PI3Kα 的突变选择性抑制剂的疗法。
RLY-2608 有潜力在美国每年治疗超过 100,000 名患者，这是精准肿瘤医学最大的患者群体之一。与仅对 H1047X 的选择性相比，对所有三个突变热点（H1047X、E542X 和 E545X）的选择性有可能使可寻址患者群体有效地增加一倍。
“今天共享的数据提供了另一个证据，证明我们正在开发我们认为是第一个已知的 PI3Kα 泛突变选择性变构抑制剂，”Relay 研发执行副总裁 Don Bergstrom 医学博士说疗法。“我们相信 RLY-2608 有潜力解决大量人群中未满足的重大医疗需求，并验证了我们开发 PI3Kα 突变选择性抑制剂的方法。RLY-2608 只是我们 PI3Kα 努力的开始，通过利用我们的 Dynamo™ 平台，我们计划长期围绕这一目标建立特许经营权。”