CSF 中硫酸乙酰肝素的快速减少和持续正常化表明静脉给药具有强大而持久的 CNS 活性，并且在从标准护理艾杜硫酸酶转换后，随着尿液和血清硫酸乙酰肝素的减少而增强外周活性
全球变化印象量表数据表明整体 MPS II 症状、认知能力、行为和身体能力的临床改善
探索性生物标志物数据表明 CSF 溶酶体脂质生物标志物的减少与溶酶体功能的改善相一致；在治疗前后观察到探索性生物标志物 Nf-L 的高变异性
长达 43 周给药的安全性与护理酶替代疗法的标准一致，输液相关反应是最常见的不良事件
基于这些数据，Denali 正在加紧努力，在 2022 年上半年启动关键的 2/3 期研究
管理层将于今天东部时间上午 11:30 为分析师和投资者举办网络研讨会
加利福尼亚州南旧金山，2021 年 7 月 25 日（环球新闻社）-- Denali Therapeutics Inc.（纳斯达克股票代码：DNLI），一家生物制药公司，开发了广泛的候选产品组合，旨在跨越血脑屏障（BBB）治疗神经退行性疾病疾病，今天宣布了评估 ETV:IDS (DNL310) 的 1/2 期研究的额外积极中期数据，这是一种研究性脑渗透酶替代疗法，旨在治疗亨特综合征 (MPS II) 的中枢神经系统 (CNS) 和外周表现）。今天在第 16届MPS 2021 上公布的中期结果MPS 和相关疾病国际研讨会，包括分别来自队列 A 和 B 的第 43 周和第 25 周的安全数据、队列 A 的 6 个月生物标志物数据和队列 B 的长达 3 个月的生物标志物数据。Denali Management 将主持一个今天东部时间上午 11:30 左右开始面向分析师和投资者的网络研讨会。
“来自队列 A 的 DNL310 的长期安全性数据和 6 个月生物标志物数据继续证明对 CNS 影响的持久性、从标准护理转换后改善外周活动，以及与护理酶替代疗法标准一致的安全性特征，” Denali 的首席医疗官 Carole Ho 医学博士说。“我们也对研究人员和父母报告的队列 A 中所有五名患者的临床症状和功能改善的初步迹象感到鼓舞。此外，这是我们第一次共享来自队列 B 的数据，该数据旨在告知剂量选择和探索性生物标志物数据证明了 DNL310 在所有剂量方案中的活性。根据这些数据，
这项 1/2 期研究的中期分析包括队列 A 中招募的 5 名患者和队列 B 中招募的 12 名患者的数据。除队列 B 中一名患有非神经性 MPS II 疾病的患者外，所有患者均患有神经元 MPS II 疾病。两个队列中患者的中位年龄均为 6 岁，队列 A 和 B 中最年轻的患者分别为 5 岁和 2 岁。所有患者在研究的第 1 天从艾杜硫酶替代疗法转换后，每周接受一次静脉内剂量的 DNL310。所提供的数据包括队列 A 和 B 分别截至第 43 周和第 25 周的安全数据；分别来自队列 A 和 B 的 6 个月和最多 3 个月的生物标志物数据；从队列 A 到第 24 周的探索性临床总体变化印象数据。
队列 A 和队列 B 的结果表明，从艾杜硫酸酶切换到 DNL310 后，所有分析的患者（n=15）脑脊液（CSF）中硫酸乙酰肝素水平恢复正常，在大多数患者中观察到快速反应（n=12） ) 到第 7 周，这与 DNL310 穿过 BBB 和 CNS 组织中的活性一致。低剂量方案下 CSF 硫酸乙酰肝素的快速正常化表明，BBB 与 Denali 运输工具 (TV) 的交叉是稳健和有效的。此外，观察到的尿液和血清硫酸乙酰肝素下降与 DNL310 的外周活性改善一致。
探索性临床数据表明，研究人员和父母报告的队列 A 中所有五名患者的临床症状和功能都有所改善。基于总体变化印象量表 [临床医生总体变化印象 (CGI-C) 和家长总体变化印象 (PGI-C)]，这是用于衡量变化的标准化评估量表，数据显示整体 MPS II 的临床改善症状、认知能力、行为和身体能力。
探索性溶酶体脂质数据显示减少，这与溶酶体功能的改善一致：队列 A 和 B 中的 15 名患者中有 10 名具有正常的 GM3 神经节苷脂水平，包括使用低剂量方案和较短治疗持续时间的患者。此外，在第 24 周的队列 A 中观察到双（单酰基甘油）-磷酸酯 (BMP) 水平的降低和葡萄糖神经酰胺 (GlcCer) 水平的潜在降低。
在治疗前后观察到神经丝 (Nf-L)（神经元结构的探索性生物标志物）水平在患者体内的高变异性。Denali 进行的一项正在进行的观察性自然史研究的数据显示，在 4.5 至 6 个月期间，随后加入 1 期队列 A 的患者 (n=3) 的血清 Nf-L 平均水平显着增加/ 2 学习。在 1/2 期研究的 6 个月治疗期间，队列 A（n=5）中血清和脑脊液 Nf-L 的平均水平显示出适度增加。Denali 认为 Nf-L 作为 MPS II 治疗反应生物标志物的效用需要进一步研究。
DNL310 的安全性与护理酶替代疗法的标准保持一致。DNL310 通常耐受性良好，最常见的治疗出现的不良事件是输液相关反应 (IRR)。17 名患者中有 12 名 (71%) 发生 IRR：大多数患者有轻度 (n=5) 或中度 (n=6) IRR，1 名患者有重度 IRR。总共报告了 3 次严重不良事件 (SAE)：1 次先前报告了基于轻度 IRR 的队列 A 患者的 SAE，以及基于严重 IRR 的队列 B 患者的 2 个 SAE。SAE 得到解决，两名患者仍在继续研究。所有其他治疗中出现的不良事件均为轻度或中度。
根据独立数据监测委员会于 2021 年 7 月 9 日的建议，该研究将继续进行，不作任何修改。
“DNL310 是由我们的血脑屏障运输车辆平台支持的主导计划，随着我们向诊所推进更多支持电视的计划，这些数据将继续验证该平台的潜力，”Denali 的首席执行官 Ryan Watts 博士说主管人员。“我们的 DNL310 项目体现了 Denali 核心科学原理的应用，通过靶向退化基因、工程疗法跨越血脑屏障以及使用生物标志物为开发提供信息来增加成功的可能性。我们对这些临时数据感到鼓舞，并期待继续与社区合作，以推进 MPS II 研究和 DNL310 作为受影响个人及其家人的潜在治疗方法。”
有兴趣进一步了解 Denali 在发现和开发潜在治疗亨特综合征的疗法方面所做的努力的家庭，请访问Denali Hunter 综合征社区参与网站EngageHunter.com。
Denali 分析师和投资者网络研讨会
Denali 将为分析师和投资者举办网络研讨会，介绍 DNL310 1/2 阶段研究的中期数据。网络研讨会将于 2021 年 7 月 25 日星期日美国东部时间上午 11:30 左右/太平洋夏令时间上午 8:30 左右开始，并将在 Denali 公司网站的“投资者”部分下的“活动”页面上提供，并可通过以下链接访问。网络研讨会的存档重播将在活动结束后至少 30 天内提供。