Patritumab Deruxtecan 继续在转移性乳腺癌或肺癌亚型患者中显示出有希望的临床活性

• 来自 HER3 表达转移性乳腺癌几种亚型患者的 1/2 期试验数据，在 ASCO 以口头报告为特色

• 海报讨论环节也重点介绍了一组无 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者的 1 期数据

东京、慕尼黑和新泽西州巴斯金里奇--( BUSINESS WIRE )--(美国商业资讯)--来自第一三共 (TSE: 4568) patritumab deruxtecan (HER3-DXd) 的新数据在先前治疗的两项早期试验中显示出具有临床意义且持久的反应表达 HER3 的转移性乳腺癌或晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，但没有 EGFR 激活突变。这些数据将在美国临床肿瘤学会 (#ASCO22) 年会上的口头报告 (Abstract #1002) 和海报讨论会 (Abstract #9017) 中呈现。

Patritumab deruxtecan 是由 Daiichi Sankyo 发现并正在开发的一种潜在的一流 HER3 定向抗体药物偶联物 (ADC)。

晚期乳腺癌和肺癌是美国癌症相关死亡的两个主要原因，五年生存率分别为 30% 和 7%。1,2需要新的治疗方法来改善这些癌症的结果，而 HER3 是治疗发展的一个有希望的目标。HER3 在这些肿瘤中广泛表达，并与转移发生率增加、存活率降低有关，并且是对标准护理治疗产生耐药性的机制之一。3,4

“这两项 patritumab deruxtecan 在晚期乳腺癌或肺癌亚型患者中的试验结果进一步支持了第一三共的 DXd 抗体药物偶联技术在不同类型癌症中的潜力，” BPharm 博士、FOPQ 高级研究员 Gilles Gallant 说第一三共（Daiichi Sankyo）副总裁、肿瘤学开发、肿瘤学研发全球负责人。“这些数据还强化了靶向 HER3 与抗体药物偶联物的潜在新兴作用，以克服表达 HER3 的转移性乳腺癌患者以及没有 EGFR 激活突变的晚期非小细胞肺癌患者对标准护理治疗的耐药性，我们计划在其他试验中继续探索。”

HER3 表达转移性乳腺癌结果

评估 patritumab deruxtecan (n=182) 的三部分、首次人体 1/2 期试验的汇总分析显示，在患者中位随访 31.9 个月（范围，15-56）后，具有临床意义和持久的反应三种不同的 HER3 亚型表达转移性乳腺癌，包括 HR 阳性/HER2 阴性、三阴性和 HER2 阳性疾病。在广泛的 HER3 表达中观察到反应。

在 113 名 HER3 高或 HER3 低、HR 阳性/HER2 阴性转移性乳腺癌患者的队列中，使用 patritumab deruxtecan 观察到确认的客观缓解率 (ORR) 为 30.1% (95% CI: 21.8-39.4)，通过以下方法评估盲法独立中央审查（BICR）。在 30.1% 的患者中观察到部分缓解 (PRs)，50.4% 的患者在疾病稳定 (SD) 方面具有最佳总体缓解 (BOR)。中位反应持续时间 (DOR) 为 7.2 个月 (95% CI: 5.3-NE)。中位无进展生存期 (PFS) 为 7.4 个月 (95% CI: 4.7-8.4)，中位总生存期 (OS) 为 14.6 个月 (95% CI: 11.3-19.5)。

在 53 名 HER3 高转移性三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的队列中，根据 BICR 评估，使用 patritumab deruxtecan 观察到的 ORR 为 22.6% (95% CI: 12.3-36.2)。22.6% 的患者出现 PR，56.6% 的患者 BOR 为 SD。中位 DOR 为 5.9 个月（95% CI：3.0-8.4）。中位 PFS 为 5.5 个月（95% CI：3.9-6.8），中位 OS 为 14.6 个月（95% CI：11.2-17.2）。

根据 BICR 评估，在 14 名 HER3 高、HER2 阳性转移性乳腺癌患者的队列中，使用 patritumab deruxtecan 观察到 ORR 为 42.9%（95% CI：17.7-71.1）。42.9% 的患者出现 PR，50.0% 的患者 BOR 为 SD。中位 DOR 为 8.3 个月（95% CI：2.8-26.4）。中位 PFS 为 11.0 个月（95% CI：4.4-16.4），中位 OS 为 19.5 个月（95% CI：12.2-NE）。

“转移性乳腺癌患者的治疗仍有大量未满足的需求，需要不断探索新的治疗策略，”耶鲁大学临床研究副癌症中心主任、首席临床研究官、医学博士、医学博士 Ian E. Krop 说癌症中心。“该试验的结果表明，patritumab deruxtecan 在患者中产生具有临床意义和持久的抗肿瘤活性，有必要进一步研究以进一步评估这种 HER3 定向抗体药物偶联物在 HR 阳性/HER2 阴性、HER2 阳性和三重患者中的疗效和安全性阴性乳腺癌。”

对参加试验的所有患者 (n=182) 进行了汇总安全性分析。与停止治疗相关的治疗中出现的不良事件 (TEAE) 为 9.9%。120 名患者 (65.9%) 发生了与治疗相关的 ≥ 3 级 TEAE，包括中性粒细胞计数减少、血小板计数减少、白细胞计数减少、贫血、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、食欲下降、恶心、疲劳、腹泻、不适、口腔炎和呕吐。总体而言，12 名患者 (6.6%) 已确诊为治疗相关的间质性肺病 (ILD) 或肺炎，由独立裁决委员会确定。大多数 ILD 事件为低级别事件，其中 3 次 (1.6%) 1 级和 5 次 (2.7%) 2 级事件；发生了 3 起 3 级（1.6%）和 1 起 5 级（死亡）事件（0.5%）。

患者接受过大量预处理，HR 阳性/HER2 阴性转移性乳腺癌患者在晚期接受过中位治疗 6 条（范围，2-13）；转移性 TNBC 患者接受过中位数两次（范围，1-13）的先前治疗；HER2 阳性乳腺癌患者接受过中位数为 5.5（范围，2-11）的先前治疗。中位治疗时间为 5.9 个月（范围 0.7-30.6）。截至 2021 年 8 月 16 日数据截止，四名患者仍在接受 patritumab deruxtecan 的研究治疗。

HER3 表达乳腺癌 1/2 期试验结果总结

BOR，最佳整体响应；DOR，反应持续时间；HER，人表皮生长因子受体；HR，激素受体；ORR，客观反应率；OS，总生存期；PD，进行性疾病；PFS，无进展生存期；PR，部分响应；SD，疾病稳定；NE，不可评估；TNBC，三阴性乳腺癌

i使用 Clopper-Pearson 方法的 95% 精确二项式置信区间

无常见 EGFR 激活突变结果的 NSCLC

正在进行的 1 期试验的一个队列的第一个初步结果报告在没有最常见的 EGFR 激活突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，在中位随访 19.7 个月（范围，13.8-29.2）后，使用 patritumab deruxtecan 有持久反应（EX19del 、L858R、L861Q 或 G719X）或没有确定的驱动基因组改变。

An ORR of 28.6% (95% CI: 11.3-52.2), as assessed by BICR, was observed with patritumab deruxtecan in 21 patients with advanced NSCLC with identified driver genomic alterations other than EGFR activating mutations. Six patients had PRs and 10 patients had a best overall response of stable disease. Median DOR was 9.4 months (95% CI: 4.2-NE) and a disease control rate (DCR) of 76.2% (95% CI: 52.8-91.8) was observed. Median PFS was 10.8 months (95% CI: 2.8-16.0). Responses with patritumab deruxtecan were seen in patients with a broad range of driver genomic alterations, including KRAS/NRAS mutations and ALK fusions.

根据 BICR 评估，在未发现驱动基因组改变的 NSCLC 患者中，26 名患者使用 patritumab deruxtecan 的 ORR 为 26.9%（95% CI：11.6-47.8）。1 名患者获得完全缓解 (CR)，6 名患者获得 PR，12 名患者病情稳定，这是最佳的总体反应。中位 DOR 为 9.6 个月（95% CI：1.6-NE），观察到的 DCR 为 73.1%（95% CI：52.2-88.4）。

“与先前报道的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的结果相似，patritumab deruxtecan 在有或没有驱动基因组改变的经过大量预处理的晚期非小细胞肺癌患者中显示出有希望的持久反应，”Conor E. Steuer 说，医学博士，埃默里大学医学院血液学和内科肿瘤学系助理教授。“有必要进一步研究以进一步证实靶向 HER3 是否是克服这些患者治疗耐药性的有效治疗策略。”

在该队列中观察到的 patritumab deruxtecan 的安全性与之前在 EGFR 突变 NSCLC 患者中观察到的安全性一致。24 名患者 (51.1%) 发生了与治疗相关的≥ 3 级 TEAE，包括中性粒细胞减少、疲劳、血小板减少、低钾血症、贫血、白细胞减少和肺炎。5 名患者 (10.6%) 已确认由独立裁决委员会确定与治疗相关的 ILD。这些 ILD 事件中的大多数是低级别的，有 1 个 1 级 (2.1%) 和 4 个 2 级 (8.5%) 事件。截至 2022 年 1 月 28 日数据截止，5 名患者（10.6%）仍在接受 patritumab deruxtecan 治疗。

关于 1/2 期乳腺癌试验

全球、开放标签、三部分 1/2 期试验正在评估 patritumab deruxtecan 对标准治疗难治或不耐受或没有标准治疗的 HER3 表达晚期/不可切除的转移性乳腺癌患者的安全性和有效性可用。

试验的剂量递增部分是评估增加 patritumab deruxtecan 剂量以确定最大耐受剂量的安全性和耐受性。试验的剂量发现部分评估了 patritumab deruxtecan 在选定剂量水平下的安全性和有效性，以确定扩展的推荐剂量。试验中剂量递增和剂量发现部分的患者必须接受过六种或更少的先前化疗方案，其中至少两种用于治疗晚期/不可切除的转移性疾病，并且至少一种先前的化疗方案必须包含紫杉烷，在新辅助、辅助或高级环境中给药。

该试验的第 2 阶段部分正在评估 patritumab deruxtecan 在推荐剂量下在 HER3 表达和 HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的四个不同队列中的安全性和有效性，包括 HR 阳性和三阴性乳腺癌。如需更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。

关于 1 期非小细胞肺癌试验

全球、多中心、开放标签、两部分的 1 期试验正在评估 patritumab deruxtecan 在先前治疗过的转移性或不可切除的 NSCLC 患者中的疗效。

试验的剂量递增部分正在评估患有 EGFR 突变疾病的患者，无论是奥希替尼进展还是 T790M 阴性，厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼进展后。这部分试验的主要目的是评估 patritumab deruxtecan 的安全性和耐受性，并确定扩大推荐剂量 (RDE)。

试验的剂量扩展部分是在三个队列中评估 RDE（每三周 5.6 mg/kg）的 patritumab deruxtecan。队列 1 包括在服用一种或多种 EGFR TKI 和一种或多种铂类化疗方案后出现疾病进展的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者。队列 2 包括在铂类化疗和抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体方案后没有 EGFR 激活突变的鳞状或非鳞状 NSCLC 患者。队列 3 包括具有 EGFR 激活突变的 NSCLC 患者，包括除小细胞和非小细胞联合肺癌以外的任何组织学；队列 3 中的患者以 1:1 的比例随机接受 5.6 mg/kg RDE 方案（队列 3a）或 patritumab deruxtecan 的递增滴定方案（队列 3b）。

试验剂量扩展部分的主要目的是评估 patritumab deruxtecan 的疗效，该疗效通过盲法独立中央审查确定的客观缓解率 (ORR) 来衡量。次要试验终点包括研究者评估的 ORR、安全性和药代动力学。该试验在亚洲、欧洲和北美的多个地点招募了患者。如需更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。

关于乳腺癌和非小细胞肺癌

乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。5 2020 年，全球诊断出超过 200 万例乳腺癌病例，近 685,000 人死亡。5美国晚期乳腺癌的五年生存率为 30% 1

肺癌是全球第二大常见癌症，也是癌症相关死亡的主要原因。6 2020 年诊断出超过 220 万例肺癌病例，导致全球近 180 万人死亡。6 NSCLC 约占所有肺癌的 84%。7大约一半的非小细胞肺癌患者被诊断为晚期，他们的预后通常很差，并且在每行后续治疗后结果都会恶化。8,9,10美国晚期肺癌的五年生存率为 7% 2

关于 HER3

HER3 是受体酪氨酸激酶 EGFR 家族的成员，与异常细胞增殖和存活有关。3据估计，所有 NSCLC 肿瘤中约有 83% 表达 HER3 蛋白。过度表达与转移进展和无复发生存期降低有关。11目前，没有 HER3 定向药物被批准用于治疗任何癌症。

关于 Patritumab Deruxtecan

Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) 是 Daiichi Sankyo 肿瘤学管道中的三个主要 DXd ADC 之一。patritumab deruxtecan 采用 Daiichi Sankyo 专有的 DXd ADC 技术设计，由全人源抗 HER3 IgG1 单克隆抗体组成，该抗体通过基于四肽的可切割接头连接到多个拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷（exatecan 衍生物，DXd）上。

Patritumab deruxtecan 目前正在被评估为单一疗法和与其他抗癌疗法的组合。该开发计划包括HERTHENA-Lung01，这是一项关键的 2 期研究，针对先前接受过 TKI 和铂类化疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者；表达 HER3 的转移性乳腺癌的1/2 期研究；与奥希替尼联合治疗局部晚期/转移性 EGFR 突变的 NSCLC的1 期研究；并且，在先前治疗过的转移性或不可切除的 NSCLC 患者中进行的1 期研究。

2021年12月，patritumab deruxtecan获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的突破性疗法认定（BTD），用于治疗在第三代治疗期间或之后出现疾病进展的转移性或局部晚期EGFR突变NSCLC患者TKI 和铂类疗法。

Patritumab deruxtecan 是一种研究药物，尚未在任何国家获批用于任何适应症。安全性和有效性尚未确定。