n-Lorem基金会面临许多国家认为过于严峻的挑战:终身免费治疗极少见疾病(影响30个或更少的人)的患者。它于1月5日收到了FDA的指导,并且正在为个人患者准备第一批新药研究性包装(IND)-通常为n-of-1。预计将于今年晚些时候开始患者给药。
n-Lorem基金会的创始人,首席执行官兼董事长Stanley Crooke博士对BioSpace表示:“从来没有人这样做过。” “我希望第一年会有5个应用程序。我们有48位,并且正在治疗23位患者。” 计划在哈佛大学和哥伦比亚大学的10例患者中进行ALS激进突变实验。他补充说,在形成n-Lorem的过程中,“我们帮助两名研究人员为数名患者获得了反义寡核苷酸”。
n-Lorem根据患者的基因突变和受影响的器官而非特定疾病来选择患者。他强调:“我们专注于我们真正了解的器官。” “重要的是突变的原因,而不是疾病的名称。”
这些疗法均使用Crooke创立的Ionis Pharmaceuticals开发的反义技术和自动化技术。
克鲁克(Crooke)于一年前从艾奥尼斯(Ionis)首席执行官的职位上退休,但仍担任艾奥尼斯(Ionis)董事会执行主席。他对BioSpace表示:“我仍然参与我们创造的科学,并在不断发展。”
“正是反义技术的效率,加上其其他特性,才使n-Lorem的方法可行。”
正如克鲁克(Crooke)解释的那样,“对于小分子,如果您进行任何化学改变,就会有新的局面。RNA靶向药物并非如此。它们基本上是相同的。”但每个序列都使用特定的核苷酸与特定的遗传序列结合。“有了反义,基本上就不会存在不可捉摸的目标,并且在化学类别内,它们具有一致的性能。”
他指出,反义药物也具有多种用途。“由于可以通过任何给药途径(口服,气雾剂,粪便内,肌肉内,静脉内等)给药,因此它们可以帮助许多患者。”
在所有临床试验中,安全性都是至关重要的,但对于极少见的疾病,则要加倍小心。因此,在服用药物之前,他说:“我们详细了解这些器官中发生了什么以及药物的去向,剂量和一般作用时间。我们已经创建了以非人类灵长类动物开始并扩展到受控临床试验的安全性数据库。” n-Lorem会发布该数据,并将其提供给监管机构。
由于所需剂量的数量有限,免费提供终身治疗可能在经济上是可行的。克鲁克说:“现代反义寡核苷酸的效力是如此之高,其持续时间如此之长,以至于每位患者每年所需的数量非常少。” 例如,用于肺部疾病的气雾剂治疗每年可能仅需要3克,而用于眼部疾病的玻璃体内治疗每年可能需要少于50 mg。
“我们在GMP设施中可以制造的最小物品为10克。它以粉末形式稳定多年,因此我们(一批)有足够的疗效治疗20年。”他说。
Crooke解释说,商业开发这些药物会给患者带来高昂的成本,因为大多数药物平台技术都不适合用于创建个性化药物。传统公司既没有开发超稀有疗法所需的技术,也没有财务激励措施。因此,克鲁克创建了n-Lorem基金会来进行慈善工作。
与Ionis紧密合作,“我们将需求与药物开发引擎联系在一起。我们是中间人,”他说。
n-Lorem的作用是“准确了解突变是什么,突变的种类(例如剪接),基因的功能,疾病的主要和次要表现,所涉及的器官以及对患者重要的因素,然后决定是进行选择性还是非选择性反义。” 毫不奇怪,“我们专注于Ionis最了解的器官。”
然后,要提交IND,n-Lorem需要一名调查人员和机构来支持这项工作以及患者。
在未确诊的传染病网络(三级医疗机构为目的的财团)引导大量的病人正的Lorem,但大多数来自医生。“有数以百万计的此类患者,我们测序的人越多,我们发现的突变越独特。遗传病比我们以前想象的要普遍得多,也更加复杂。”
在提交每个IND之前,n-Lorem会定义患者特定的治疗计划,确定最有可能从治疗中受益的主要表现,并在制备反义寡核苷酸之前尽可能多地从患者或家属那里获得自然病史。“
n-Lorem是一个公共非营利基金会,完全独立于Ionis。在成立的第一年,它就获得了克鲁克及其妻子爱奥尼斯(Ionis(提供资金和实物服务),Biogen,Inc.以及个人捐助者和志愿者)的约1000万美元资金。它有一个三年的跑道。他说:“今年,我们正在为正式的筹款做准备。”
该基金会还与合同研究组织,Illumina和Covance进行基因组数据研究以及与Charles River实验室和韩国毒物研究所进行有限的临床前研究。
“我在2019年与FDA讨论了这种方法,”克鲁克回忆说。该机构“意识到这超出了现有方法的范围,并很好地回应了慈善理念。我们期待在未来的几个月中提供更明确的指导。”