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ImmunityBio的有前途的临床前HIV药物正在进入I期试验
2020年05月22日    阅读量:93    新闻来源:中国风格网 stylechina.com  |  投稿

人体免疫机能丧失病毒(HIV)的管理已经走了很长一段路,现在使艾滋病毒携带者的寿命更长,更健康。抗逆转录病毒疗法(ART)是防止HIV在您体内复制的药物,在很大程度上要感谢这种改进。尽管抗逆转录病毒疗法具有减缓疾病进展的能力,但仍无法治愈中网时尚stylechina.com

ImmunityBio的有前途的临床前HIV药物正在进入I期试验 中网时尚,stylechina.com


攻击潜在艾滋病毒库的长期药物是将艾滋病毒治疗逐步治愈的下一个重大障碍。潜在的水库包括被感染的免疫细胞,它们不会主动产生病毒,但会让病毒在体内“徘徊”数年。这些潜伏细胞可以随时启动以产生HIV,从而造成急性HIV感染。


如果一种药物可以进入并清除HIV储存库,那么它就可以在隐藏的地方攻击HIV,而不仅仅是使HIV保持在主动感染水平以下(就像ART一样)。拥有可引起长期缓解的药物也意味着患者不必每天服用药物(就像大多数抗逆转录病毒疗法一样)。这将减轻患者的药丸负担,并使可能在每日服药时间表后有困难的患者获得有效药物以更有效地管理其HIV。


有为ImmunityBio的HIV药物临床前结果猴(特别是恒河猴)分别提出在2020会议上逆转录病毒和机会性感染(CROI)在三月初。


ImmunityBio首席执行官MBBCh,MSS和FRCS(C)在公司的新闻稿中说:“尽管抗逆转录病毒药物改善了患者的病情,并大大降低了发病率和死亡率,但既没有疫苗也没有治愈HIV的方法。” “因此,ImmunityBio正在寻找一种会影响HIV储存库的解决方案。”


“这些研究表明,与ImmunityBio的IL-15超级激动剂N-803联合治疗可激活NK和CD8 + T细胞以刺激免疫系统,再加上广泛的中和抗体,可以在不存在HIV的情况下对HIV进行免疫控制。抗逆转录病毒治疗”,贝丝·以色列女执事医学中心和哈佛医学院病毒学和疫苗研究中心研究人员詹姆斯·惠特尼(James B. Whitney)博士补充说。


为了了解有关ImmunityBio的HIV候选药物的更多信息,BioSpace与NantKwest病毒性细胞介导疗法的主任Whitney和Jeffrey Safrit博士进行了交谈。


什么是N-803?它如何工作?


N-803,以前称为ALT-803,是长效白介素(IL)-15“超激动剂”,要充分了解其含义,可以回顾一些基本的免疫学。


超激动剂是一种分子,其产生的反应远大于天然分子(在这种情况下为IL-15)。IL-15是一种免疫信号蛋白(称为细胞因子),可以诱导某些免疫细胞(例如自然杀伤(NK)细胞和CD8 + T细胞)的表达,这些细胞可以找到并杀死肿瘤细胞和病毒感染的细胞。


Safrit解释说:“ IL-15在临床前研究中众所周知,它可以激活针对癌症和病毒感染细胞的免疫系统。” “ IL-2是另一种具有抗癌和抗炎特性的细胞因子,但靶向它会产生许多不良副作用,这就是我们选择专注于IL-15的原因。”


现在回到N-803。的N- 803是一个组合稠合在一起,将含有IL-15,IL-15受体α链和的突变形式的几个不同的蛋白质的Fc受体。结合使用蛋白质可使N-803比单独的IL-15更稳定,这意味着该药物在体内的寿命更长,并且可以更好地刺激免疫系统更长的时间。


N-803通过与NK细胞和CD8 + T细胞上的IL-15受体结合而起作用,从而激活并增加体内这些细胞的数量。这些细胞然后可以寻找并摧毁癌细胞和被病毒感染的细胞。


“ N-803激活了抵抗艾滋病毒和癌症所需的免疫系统的特定部分,NK细胞和CD8 + T细胞,” Safrit说。“ N-803进入了T细胞通常无法进入的淋巴结和其他“受保护”部位。”


实际上,N-803先前被证明对某些癌症有效,并于2019年12月获得了FDA突破性治疗指认(BTD),用于非肌肉浸润性膀胱癌。


由于N-803激活也会攻击病毒感染细胞的免疫细胞,因此您可能想知道N-803是否可以用作治疗病毒感染(例如HIV)的方法。答案是(可能)是!


ImmunityBio的HIV临床前结果


从结果3个临床前研究均在CROI 2020虚拟会议上提出在三月惠特尼博士。所有这三项研究都针对感染了猿猴-人类免疫缺陷病毒(SHIV)的猴子(特别是恒河猴)的N-803,这是猴的HIV的人源化形式(称为猿猴免疫缺陷病毒,即SIV)。


惠特尼解释说:“ SHIV是一种带有HIV膜和SIV基因组的嵌合病毒。” “我们试图在非人类灵长类动物中尽可能地模仿HIV感染。非人类灵长类动物的病毒库与人类HIV相对可比–就像我们目前所做的一样。”


第一项研究探讨了在SHIV感染的猴子中可以耐受的N-803剂量,以及N-803与广泛中和抗体(bNAb) 10-1074 之间是否存在药物相互作用。bNAbs是可以阻止多种HIV感染健康人类细胞的抗体。


惠特尼说:“ bNAbs可以单独有效地抑制HIV,但将它们与免疫调节剂(如N-803)结合使用,可产生协同作用。” “ bNAbs靶向病毒抗原,但在潜在的HIV感染过程中没有表达病毒抗原。N-803增强免疫系统的效应器部分,使病毒抗原更多地存在,并使bNAb更有效地检测和消除HIV。”


利用第一项研究中的剂量信息,第二项研究评估了20只ART抑制的SHIV感染猴子中N-803和10-1074的活性。将猴子分为四个治疗组:单独的N-803,单独的bNAb 10-1074,N-803加10-1074或安慰剂。N-803给药后48小时,血液中NK细胞的活化达到峰值,而CD8 + T细胞在N-803给药过程中表现出“强劲的扩增”。


尽管当猴子停止ART后治疗后HIV病毒载量增加(称为病毒反弹),但同时接受N-803和10-1074的5只猴子中有3只显示出较低的病毒载量峰值(在急性期病毒血症中),该峰值很快控制到基线病毒载量。重要的是,低病毒载量可维持300天以上(43周)而无抗病毒治疗。


在第三项研究中,他们向治疗混合物中添加了另一种bNAb(3BNC-117)。用N-803、10-1074和3BNC-117的组合或安慰剂治疗了16只受ART抑制,感染SHIV的猴子。观察到相似的结果–用N-803处理的猴子和两只bNAb在其血液中激活了NK细胞。在接受治疗后,猴子停止了抗逆转录病毒疗法;所有猴子的HIV病毒载量都增加了,但是在用N-803和两只bNAb治疗的8只猴子中,有6只的病毒载量降低到了背景水平,这种情况可以维持至少140天(20周),而无需进行额外的抗病毒治疗。


结合第二和第三项研究的结果表明,在停止ART后,用N-803和一或两个bNAb治疗的13只猴子中有9只(69%)显示出SHIV抑制作用。


惠特尼评论说:“这具有惊人的耐用性。” “动物中仍然存在病毒,因此这不是治愈方法,但是免疫系统可以阻止SHIV产生免疫诱导的长期缓解。”


在这些研究中,仅用N-803对猴子进行长达6周的治疗。惠特尼博士解释说,非人类灵长类动物不能长期(超过5-6周)用N-803治疗,因为这些灵长类动物会产生抗药物抗体(ADAs)。N-803包含人类Fc受体,因此灵长类动物的免疫系统将其识别为外来物,并对药物产生反应。他预计,由于不会发生这种免疫反应,因此患者将可以使用N-803治疗更长的时间。


重要的是,N-803具有良好的耐受性,注射部位皮疹是唯一值得注意的副作用。


惠特尼说:“我们的目标是提高安全性,安全性。” “在非人类的灵长类动物临床前研究中,我们看到了很高的安全性,但未发现安全性问题,这对我来说非常重要。由于我们在非人类灵长类动物研究中使用了嵌合SHIV病毒,因此N-803进入人类HIV的临床评估至关重要。


其他研究人员在猴子身上进行的另一项临床前研究在今年早些时候的《自然》杂志上报道了类似的结果。研究人员研究了N-803在SIV感染的恒河猴和HIV感染的人源化小鼠中的作用。在猴和小鼠中耗尽CD8 + T细胞后,使用ART和N-803进行治疗会导致“病毒的稳健持久性再激活”,从而使药物能够接触到以前潜伏的HIV。


惠特尼补充说:“如果N-803比其他免疫调节剂强得多,则具有持久效力。” “我们可能会在人类中延长给药时间,例如每2-3周一次。在临床试验中要回答的下一个问题将是,一旦达到缓解水平,如何维持缓解?如何制定合适的给药方案。”


N-803在艾滋病毒中的临床研究


今年年初完成了一项1期试验,该试验在10例接受ART控制的HIV成年人中评估了N-803的安全性,耐受性和有效性。


由国家过敏和传染病研究所(NIAID)资助的一项新的1期试验将测试含bNAb和不含bNAb的N-803的安全性和有效性。研究人员将给估计有46名接受ART防治的HIV阳性成年人单独使用N-803或使用两种bNAb(10-1074和VRC07-523LS)对N-803进行给药。每三周将N-803皮下注射一次(共8剂),bNAb将以预定的时间间隔静脉内(IV)给予。患者将在整个治疗过程中保持抗病毒治疗。治疗结束后,他们将停止接受抗逆转录病毒治疗并接受长达24周的密切监测,以查看其HIV是否仍然受到抑制。该试验已被新型冠状病毒大流行所打断,预计将于秋季开始招募患者。


“目前临床试验中没有太多的免疫调节剂,因此我们很高兴看到N-803在这一1期试验中的作用,” Safrit补充说。“该领域正在努力摆脱更具毒性的ART。为了治愈艾滋病毒,我们知道,仅一种药物是不够的–需要结合使用多种药物。研究人员现在正在寻找正确的治疗组合。”


标签:今日头条医学研究
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