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AAIC 就抗淀粉样蛋白和有希望的新治疗靶点进行公投
2022年08月09日    新闻来源:中国风格网 stylechina.com    |  投稿

如果一棵树倒在森林里而周围没有人听到它,它会发出声音吗?同样,如果美国食品和药物管理局最终投票批准礼来(Eli Lilly)的 donanemab 或卫材(Eisai)的 lecanemab——两者都是抗淀粉样蛋白β(Aβ)抗体——是否会对阿尔茨海默病(AD)产生影响?


“愚蠢的问题是:如果我患有阿尔茨海默病并且我的斑块消失了,但我仍然患有阿尔茨海默病,我会在意吗?” Annovis Bio 创始人、总裁兼首席执行官 Maria Maccecchini 博士在接受BioSpace采访时问道。


周四,Maccecchini 参加了阿尔茨海默病协会国际会议 (AAIC) 的小组讨论,阿尔茨海默病的综合系统生物学,解决了这个问题。该小组由著名的 AD 研究员 Jeffrey Cummings 博士和医学博士 Krista Lanctôt 主持中网时尚stylechina.com。Sunnybrook 研究所的研究员,还研究了治疗该疾病的综合方法。

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饱受打击的抗淀粉样蛋白理论


随着抗 Aβ 疗法 继续失败,最近的指控引发了对该假设背后的开创性研究 的质疑。在调查 AD 药物开发商 Cassava Sciences 的不当行为指控时,范德比尔特神经科学家兼内科医生 Matthew Schrag 发现:在 Schrag 看来,Sylvain Lesné 和 Karen Ashe 的开创性研究可能包含篡改的蛋白质印迹图像,这是一种用于检测的实验室技术。可视化蛋白质。该数据构成了 Aβ*56(一种淀粉样蛋白-β 蛋白的寡聚体)是导致记忆丧失的 AD 标志的论点的支柱。2006 年的论文在过去的 16 年中被大约 2,300 项其他研究引用。


尽管这些药物失败了(百健(Biogen)的 Aduhelm 是一个可能的——尽管经过严格审查——例外),但制药行业仍然坚持这一理论。考虑到已经投入的天文资源,难怪为什么。仅在 2021 年,抗淀粉样蛋白研究就获得了美国国立卫生研究院近 3 亿美元的支持。


Maria Maccecchini_Annovis Bio“我在 10 年前就认为淀粉样蛋白正在消亡,”Maccecchini 说。“它不会死。” Maccecchini 正在细读 AAIC 的展位时遇到了礼来 (Eli Lilly) 的代表。她问这个人,为什么在这个领域的所有失败中,她仍然在工作。她的回应?“因为莉莉是镇上唯一的雇主。”


“当你投入数十亿美元做某事时,除非那个人辞职或去世,否则他们不会承认错误,”Maccecchini 说。


她在抗 Aβ 抗体方面的立场坚定不移。“如果我的生命依赖于抗体,我不会在大脑受损的老年人身上使用抗体。它有毒。你早点杀了这些人。” 她还指出了 PET 扫描的危险,她说它会杀死神经细胞。


基于 RNA 的方法


相反,总部位于宾夕法尼亚州伯温的 Annovis 正在开发 buntanetap,这是一种可同时抑制多种神经毒性蛋白(tau、aSynuclein、TDP-43 和β淀粉样蛋白)的小分子。她解释说,这些蛋白质受信使 RNA (mRNA) 中相同的同源区域调节。这个区域,并且只有这个区域,与铁调节蛋白 1 结合,铁调节蛋白 1 是细胞质中的一种储存蛋白。


“当它被结合时,mRNA 不会被翻译;当它是免费的时,mRNA 会被翻译,”Maccecchini 说。“当 mRNA 过度翻译(导致这些蛋白质聚集)时,我们的药物会阻止它,因为它会保持结合。”


Buntanetap 目前正在帕金森病的 III 期试验中进行评估,而 Annovis 计划今年秋天在 AD 中启动 II/III 期试验。该公司还打算申请拨款以研究该药物治疗路易体痴呆症,同时还在考虑对亨廷顿氏病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)的潜在拨款。


虽然 Maccecchini 相信 buntanetap 将有效阻止 AD 的进展,但她的目标更高。


“如果你已经患有痴呆症,停止它很好,但你想变得更好,对吧?” 她说。最终,虽然今天不可能,但 Maccecchini 设想将 buntanetap 与干细胞疗法相结合。“即使我们弄清楚如何使(干细胞)成为神经元,它们也会死亡……因为大脑患有阿尔茨海默氏症。但如果我们的药物可以阻止他们患上阿尔茨海默病,那么我们实际上可以提高认知能力。”


HGF-MET 方法


在华盛顿州的博塞尔,Athira Pharma正在开发 fosgonimeton,这是一种旨在增强肝细胞生长因子 (HGF) 及其受体 Met 活性的小分子,旨在影响神经退行性变和脑组织再生。


Athira 首席医疗官 Hans Moebius, MD, Ph.D. 解释斑块的起源是在神经元内部,这就是为什么抗 Aβ 抗体迄今为止还没有有效的原因。


Hans Moebius_Athira Pharma“这是淀粉样蛋白原纤维的溶酶体超载,它起源于神经元内部,”他告诉BioSpace。“这些单克隆抗体……只进入大脑的一小部分,大约百分之一。从这一百分比的单克隆抗体中,我认为零百分比进入神经元。你不能通过希望你的单克隆抗体进入神经元来拯救神经元。”


他分享说,这种“机械考虑”长期以来一直使他对淀粉样蛋白假说持批评态度。


“看到我们遵循爱因斯坦的箴言,重复实验并希望得到不同的结果是愚蠢的定义,这让我感到惊讶,”他说。“至少我们应该做的是稍微睁开眼睛,以不同的观点看待这种疾病。” 在 Moebius 看来,阿尔茨海默氏症“可能是一个疾病家族……并且正在进行许多病理生理过程。” 


Moebius 将 HGF-Met 称为“维持大脑内稳态的关键神经交通系统”。首先在肝脏中发现,现在已知 HGF 无处不在。


“在阿尔茨海默病中,我们知道在额叶皮层和海马体等好发区域,我们的 Met 表达缺失,”他说。


因此,Athira 正在开发旨在进入大脑并积极调节 HGF-Met 系统的小分子管道。“重要的是,这些小分子不是激动剂;他们是调节剂。我们并没有推翻自然规律;我们只能增强自然信号。” Moebius 说,这是安全的关键。


上周,Athira展示 了 fosgonimeton 在轻度至中度 AD 中的 II 期概念验证试验的数据。虽然主要分析在主要终点(事件相关电位 (ERP) P300 潜伏期)方面没有达到统计学意义,但该公司表示,这些数据对药物的潜在影响提供了有意义的见解。其中包括在预先指定的单药治疗患者亚组中,经验证的神经变性生物标志物神经丝轻链 (NfL) 的血浆水平显着降低。这些数据将为更大的 LIFT-AD 研究提供信息,该研究已经招募了 300 名患者。


代谢假说


对于 T3D Therapeutics 总裁兼首席执行官 John Didsbury 博士来说,淀粉样蛋白可能是答案的一部分——但只是其中的一部分。


约翰·迪兹伯里_T3D位于北卡罗来纳州的 T3D 将 AD 视为一种特定于大脑的糖尿病形式——3 型糖尿病——其中异常的新陈代谢导致大脑“饥饿”,导致认知等大脑功能丧失。但是,迪兹伯里说,“代谢假说与淀粉样蛋白假说并不对立。它们高度相关,并且相互延续。”  


Didsbury 告诉BioSpace,AD 的三个主要原因在“大规模的正反馈循环”中相互关联。这些原因是代谢变化、结构变化(斑块和缠结)和压力。 


迪兹伯里说,胰岛素是大脑功能(包括认知功能)最重要的单一调节剂。“对胰岛素的抵抗先于看到阿尔茨海默氏症的症状,”他指出。


T3D 着手寻找一种潜在的药物靶点,可以绕过或纠正导致这种抵抗的功能失调的胰岛素信号通路。该公司的研究在 T3D-959 达到高潮,旨在通过纠正这些代谢缺陷来打破这种正反馈循环。


该药物可纠正阿尔茨海默病患者大脑中发现的功能失调的葡萄糖能量代谢和功能失调的脂质代谢。它针对多种异常,而不仅仅是斑块和缠结。T3D-959 目前正在对轻度至中度 AD 患者进行的 II 期临床试验中进行评估。


虽然该公司目前对数据视而不见,但“我们取得了令人鼓舞的结果,这些结果表明潜在的改善,不仅仅是下降的放缓,还有认知表现和功能以及执行功能的潜在改善,”Didsbury 分享道。T3D 预计将在 2023 年 4 月上旬报告顶线结果。


他补充说,这些结果似乎违背了“最近一直存在的口头禅,即如果您处于轻度至中度阶段,您将永远无法有效治疗 AD。


“我们强烈反对这一点,”他继续说道。“来自大型制药公司,我相信这个新的口头禅,你必须在症状出现之前尽早治疗……是大型制药公司提出的[一种]使他们的失败合理化的方式。”


使用抗 Aβ 抗体,Didsbury 说,“充其量,你只会看到下降的放缓。”


还有希望抗淀粉样蛋白是答案吗?我们只是以错误的方式瞄准它吗?似乎阿尔茨海默病更有可能是一个复杂的疾病过程,需要综合方法。 


标签:今日头条技术发展医学研究
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