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她为什么不患有老年痴呆症?答案可能是抗击疾病的关键
2019年11月24日    阅读量:542     新闻来源:中国风格网 stylechina.com    |  投稿

这位妇女的遗传特征表明,她到50岁时就会患上老年痴呆症。


她是世界上最大的家族,患有阿尔茨海默氏病,与她的几代亲戚一样,出生时患有基因突变,导致人们在40多岁时开始出现记忆力和思维问题,并在60岁左右死亡时迅速恶化。


但值得注意的是,她直到70年代才完全没有认知能力下降,比预期晚了近三十年stylechina.com


那是怎么发生的?新的研究提供了一个答案,专家们说这可以改变对阿尔茨海默氏病的科学理解,并激发出有关如何预防和治疗该病的新思路。


在周一发表在《自然医学》杂志上的一项研究中,研究人员说,为保护自己的隐私而隐瞒其名字的妇女,尽管她的大脑已发展出阿尔茨海默氏病的主要神经系统特征,但她的另一种突变使她免受痴呆症的侵扰。


这种极少见的突变似乎通过最小化特定糖类化合物与重要基因的结合来帮助预防该疾病。这一发现表明,可以开发出可以使其他人具有相同保护机制的治疗方法。


“我很高兴看到这项新研究出来-产生了巨大的影响,”未参与这项研究的格拉德斯通研究所高级研究员黄亚东博士说。“对于研究和治疗开发而言,这一新发现非常重要。”


由于科学家首先需要通过在实验动物和人脑细胞中进行测试来复制在该患者中发现的保护机制,因此药物或基因疗法将不会很快出现。


尽管如此,在花费数十亿美元开发和测试治疗方法以及约200项药物试验失败之后,阿尔茨海默氏病领域仍渴望新方法之时,此案仍在发生。自从上次治疗痴呆症以来,已经有15年以上的历史了,而且很少有药物在很长一段时间内效果不佳。


这位妇女现正进入70多岁,现在居住在麦德林(Medellín),这是一个庞大的哥伦比亚家庭的中心,该家庭约有6,000人,其成员遭受痴呆困扰已有几个世纪之久,她们称这种疾病为“ La Bobera”(“愚蠢”),并归因于此。迷信的原因。


几十年前,哥伦比亚的神经病学家Francisco Lopera博士开始艰苦地收集麦德林和偏远的安第斯山区村庄的家庭出生和死亡记录。他记录了庞大的家谱,并在游击队和贩毒地区冒着危险的危险,哄骗死于痴呆症的人的亲戚,让他们动脑筋进行分析。


通过这项工作,洛佩拉(Lopera)在安蒂奥基亚大学(University of Antioquia)的大脑库现在拥有300个大脑,帮助发现他们的阿尔茨海默氏症是由Presenilin 1基因突变引起的。


尽管这种类型的遗传性早发性痴呆仅占全球约3千万阿尔茨海默氏症患者的一小部分,但这一点很重要,因为与大多数形式的阿尔茨海默氏症不同,哥伦比亚的版本已追溯到一个特定的原因和一贯的模式。因此,洛佩拉(Lopera)和一组美国科学家花了多年的时间研究这个家庭,寻找答案,既可以帮助哥伦比亚人,也可以解决更典型的老年性阿尔茨海默氏病的流行。


当他们发现这名妇女患有Presenilin 1突变,但还没有发展出称为轻度认知障碍的早老性痴呆症时,科学家们就感到迷惑不解。


“我们只有一个人在应该处于高风险时对阿尔茨海默氏病具有抵抗力,”凤凰城班纳德阿尔茨海默氏症研究所执行董事,研究团队负责人埃里克·赖曼博士说。


该名女子被空运到波士顿,其中一些研究人员所在的地方进行脑部扫描和其他检查。哥伦比亚神经心理学家Yakeel Quiroz说,这些结果令人困惑,他是麻省总医院家族性痴呆神经影像实验室的负责人。


女人的大脑充满了阿尔茨海默氏症的最重要特征:淀粉样蛋白斑。


Quiroz说:“到目前为止,淀粉样蛋白的含量最高。”他补充说,过量的淀粉样蛋白积累的原因可能是该妇女的寿命比其他患有阿尔茨海默氏症的家庭成员更长。


但是这名妇女没有这种疾病的其他神经系统症状-叫做tau的蛋白质很少,它在阿尔茨海默氏症的大脑中形成缠结,并且几乎没有神经变性或脑萎缩。


“她的大脑功能真的很好,”奎罗兹说。他和雷曼一样,是这项研究的资深作者。“与45岁或50岁的人相比,她实际上更好。”


她说,这名育有四个孩子的妇女仅接受了一年的正规教育,几乎不会读写,所以她的认知保护不太可能来自受教育的刺激。


“她在生物学上有一个秘密,”洛佩拉说。“这是发现新方法的大窗口。”


Quiroz咨询了约瑟夫·阿博莱达·韦拉克斯(Joseph Arboleda-Velasquez)博士,后者与她一样,是哈佛医学院的助理教授(他也是基洛兹的丈夫)。马萨诸塞州眼与耳的细胞生物学家Arboleda-Velasquez进行了广泛的基因测试和测序,确定这名妇女的APOE基因突变极为罕见。


APOE在阿尔茨海默氏症人群中很重要。一种变体,APOE4,存在于约14%的人群中,极大地增加了患病风险,并且在40%的老年痴呆症患者中也存在。患有另一种变体APOE2的人大约占人口的7%,罹患阿尔茨海默氏症的可能性较小,而那些具有最常见变体APOE3的人处于中等水平。


这位哥伦比亚妇女有两份APOE3,但两份都有一个名为基督城的突变(适用于发现它的新西兰城市)。基督城的突变非常罕见,但是几年前,雷曼的女儿丽贝卡(Rebecca)是一名技术专家,他帮助确定了哥伦比亚的少数家庭成员的一个APOE基因发生了这种突变。不过,他们早在其亲属中就患有阿尔茨海默氏症,这与两个APOE基因均发生突变的女性不同。


Arboleda-Velasquez说:“事实上,她有两份,而不仅仅是一份,这确实使交易达成了共识。”


这名妇女的突变位于APOE基因的一个区域,该区域与一种称为硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)的糖蛋白化合物结合,该化合物参与tau在阿尔茨海默氏病中的传播。


在实验室实验中,研究人员发现,APOE变体与HSPG结合的越少,它与阿尔茨海默氏症的联系就越少。有了克赖斯特彻奇(Christchurch)突变,几乎没有任何约束力。


Arboleda-Velasquez说,“那是完成谜题的部分,因为'哦,这就是突变如何产生如此强大的作用。'”


研究人员还能够开发出一种化合物,该化合物在实验室培养皿实验中可以模拟突变的作用,这表明有可能制造出阻止APOE与HSPG结合的药物。


研究APOE的卜国军博士说,尽管研究结果涉及一个案例,还需要更多的研究,但其影响可能是深远的。


佛罗里达州杰克逊维尔市梅奥诊所神经科学系主任布说:“当您将阿尔茨海默氏病的发作推迟了三十年时,您会说哇。”他没有参加这项研究。


他说,这项研究表明,针对APOE的药物或基因疗法可能会很有希望,而不是攻击在许多临床试验中失败的淀粉样蛋白或tau蛋白的药物。


Reiman领导了另一项新发表的研究,该研究表明APOE对一个人患上老年痴呆症的风险的影响比以前认为的要大。他说,潜在的治疗方法可能会试图降低甚至使大脑中APOE的活性降低。出生时没有APOE的人似乎没有认知问题,但是他们的胆固醇确实很高,需要治疗。


Huang写了一篇有关该研究的评论,并隶属于两家致力于潜在的APOE相关治疗的公司,他说,这一发现也挑战了阿尔茨海默氏症有关淀粉样蛋白作用的领先理论。


由于该妇女的淀粉样蛋白含量很高,但阿尔茨海默氏症的其他指标却很少,因此,据我所知,它实际上首次清楚地表明了淀粉样蛋白积累与tau病理,神经退行性变,甚至认知能力下降非常明显的分离。


洛佩拉说,这名女子刚刚开始患痴呆症,他最近向四个成年子女透露了她的遗传特征,每个成年子女只有一个基督城突变体。


研究人员还在评估哥伦比亚家族的其他一些成员,他们似乎也对阿尔茨海默氏症有抵抗力。他们不像女人那么大,也没有克赖斯特彻奇突变,但研究小组希望通过研究发现其他遗传因素,并检查这些因素是否沿相同或不同的生物学途径起作用。


Arboleda-Velasquez说:“我们已经知道,至少有一个人可以长寿,这是阿尔茨海默氏病的病因,而她对此有抵抗力。” “该患者的教导是可能存在纠正疾病的途径。”


本文最初发表于  《纽约时报》。


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