突变的消化酶聚集在附近的产生胰岛素的 β 细胞中,引发一种可能揭示胰腺其他疾病的遗传疾病。
波士顿,2022 年 1 月 20 日/美通社/ -- 在胰腺中,产生胰岛素的 β 细胞与其他产生激素的内分泌细胞聚集在一起,并被分泌消化酶的胰腺外分泌细胞包围。乔斯林糖尿病中心的研究人员现在已经展示了一种罕见的遗传性疾病,称为年轻的成熟发病糖尿病 (MODY),是如何由胰腺外分泌细胞中产生的突变消化酶驱动的,这些消化酶随后被邻近的分泌胰岛素的 β 细胞吸收。
Joslin 高级研究员Rohit N. Kulkarni医学博士说,这一发现可能有助于了解胰腺的其他疾病,包括 1 型或 2 型糖尿病,其中这两组细胞之间的异常分子串扰可能起到破坏作用。乔斯林胰岛和再生生物学科的联合科长和哈佛医学院的医学教授。
大多数版本的MODY是由β细胞中表达蛋白质的基因的单一突变引起的。但是,在一种称为 MODY8 的 MODY 形式中,已知附近外分泌细胞中的一个突变基因会启动这种破坏性过程,Kulkarni 说,他是介绍这项工作的自然代谢论文的通讯作者。他实验室的科学家发现,在 MODY8 中,这种突变基因产生的消化酶会聚集在 β 细胞中,并损害它们的健康和胰岛素释放功能。
“虽然内分泌和外分泌胰腺形成两个具有不同功能的不同部分,但它们密切的解剖关系决定了它们的命运,” Kulkarni 实验室的博士后研究员、该论文的主要作者Sevim Kahraman博士说。“其中一部分发展的病理状况会损害另一部分。”
“虽然 MODY8 是一种非常罕见的疾病,但它可能会揭示糖尿病发展的一般机制,”挪威卑尔根大学的特约作者兼教授安德斯·莫尔文博士说。“我们的研究结果表明,从胰腺外分泌开始的疾病过程最终可能如何影响产生胰岛素的 β 细胞。我们认为这种负面的外分泌 - 内分泌串扰可能与了解某些 1 型糖尿病病例特别相关。”
Kulkarni 解释说,MODY8 中突变的 CEL(羧基酯脂肪酶)基因也被认为是 1 型糖尿病的风险基因。他说,这提出了一个问题,即某些 1 型糖尿病病例是否也具有这些聚集的突变蛋白在 β 细胞中的特征。
该研究首先修改人类外分泌(腺泡)细胞系以表达突变 CEL 蛋白。当 β 细胞沐浴在来自突变或正常外分泌细胞的溶液中时,β 细胞吸收突变和正常蛋白质,从而带来更多数量的突变蛋白质。正常蛋白质在 β 细胞中通过常规过程降解并在几个小时内消失,但突变蛋白质没有,而是形成蛋白质聚集体。
那么这些聚集物是如何影响 β 细胞的功能和健康的呢?在一系列实验中,Kahraman 和她的同事证明,细胞不能按需分泌胰岛素,增殖更慢,更容易死亡。
她通过对人类供体细胞进行的实验证实了这些细胞系的发现。接下来,她将人类外分泌细胞(再次表达突变或正常消化酶)与人类 β 细胞一起移植到设计用于接受人类细胞的小鼠模型中。“即使在这种情况下,她也可以证明,与正常蛋白质相比,β细胞再次吸收了更多的突变蛋白质,并形成不溶性聚集体,”库尔卡尼说。
此外,研究人员检查了死于其他原因的 MODY8 患者的胰腺,发现 β 细胞含有突变的蛋白质。“在健康的供体中,我们甚至没有在 β 细胞中发现正常的蛋白质,”他说。
“这个 MODY8 的故事最初始于对患有消化问题的糖尿病患者的临床观察,这导致发现了一个共同的遗传分母,”卑尔根大学的合著者兼教授Helge Raeder医学博士说。“在目前的研究中,我们通过将这些临床发现机械地联系起来来关闭循环。与我们的预期相反,通常用于肠道的消化酶反而被误导进入患病状态的胰岛,最终损害胰岛素分泌。”
今天,MODY8 患者接受胰岛素或口服糖尿病药物治疗。Kulkarni 和他的同事们将寻找设计更多定制和个性化疗法的方法。“例如,我们可以溶解这些蛋白质聚集体,还是限制它们在 β 细胞中的聚集?” 他说。“我们可以从其他疾病(如阿尔茨海默病和帕金森病)中学到的东西中获取线索,这些疾病在细胞中具有类似的聚集机制。”
Joslin 的 Ercument Dirice、Giorgio Basile、Danielle Diegisser、Manoj Gupta和江胡为这项工作做出了贡献。其他合著者包括卑尔根大学的Jahedul Alam 和Bente Johansson, Beth Israel Deaconess 医疗中心的Ling Huang和Senthil Muthuswamy ,以及纪念斯隆凯特琳癌症中心的Chew-Li Soh 和Danwei Huangfu。牵头资金来自美国国立卫生研究院。