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AAV先驱高广平为卡纳万病治愈创造希望
2021年11月17日    阅读量:1919    新闻来源:中国风格网 stylechina.com  |  投稿

32年后,基因疗法的先驱许广平高,博士,终于看到他在1989年开始了博士论文的研究成果用了科学的多个领域进步的组合,但在11月上旬,BridgeBio制药和其附属公司Aspa Therapeutics启动了针对 Canavan 病儿童的I/II 期基因治疗临床试验。它使用高开发的 AAV9 运载工具来治疗他多年前发现的突变基因的患者。

AAV先驱高广平为卡纳万病治愈创造希望 中网时尚,stylechina.com

如今,高先生是马萨诸塞大学医学院李微博罕见病研究所联席所长、Horae基因治疗中心和病毒载体核心主任,国际知名科学家。然而,在 1989 年,他只是迈阿密儿童医院研究所 Reuben Matalon 和 Rajinder Kaul 实验室的一名有前途的研究生。


“1990 年代是基因狩猎的时代,”高告诉 BioSpace。“人们试图了解疾病的遗传原因。” Matalon 的实验室专注于 Canavan 病,这是一种影响大约 1,000 名患者的致命疾病。直到今天,还没有批准的治疗方法或治愈方法。 


Gao 和他的同事在那里成功地克隆了人类天冬氨酸酰化酶 cDNA 和 Canavan 病中常见的错义突变,并于 1993 年在Nature Genetics 上发表了一篇 类似的论文。“那是四年的工作,”他说。


这导致他发现德系犹太人中卡纳万病的等位基因比平常高 。“在进行这项研究时,我会见了一名 Canavan 患者的家人。我记得告诉他们我手上有 DNA——我知道突变。我很高兴看到这一点,但也看到了患者是多么无助,并且知道我们必须解决它。”


1993 年,基因治疗的气氛令人兴奋,其潜力似乎几乎是无限的。“我想,治疗孩子的唯一方法可能就是基因疗法,”他回忆道。因此,在 1994 年,高加入了宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所的吉姆·威尔逊实验室。


“我的想法是将基因作为一种药物来传递,”高说。为此,他必须开发一种运载工具。他最初的方法是使腺病毒更好,毒性更小。“我这样做了,在 1996 年发表了一篇论文(在病毒学杂志上),表明第三代腺病毒载体——具有 E1 和 E4 缺失——毒性更小,并且比第一代载体传递的基因具有更长的持久性。    


“那时我想离开学术界进入工业界,但吉姆说‘不,我有一份工作给你。” Gao 加入他担任人类应用实验室主任,并开始寻找其他新载体,专注于作为下一代基因治疗载体的腺相关病毒载体 (AAV)。


“然后,1999 年 9 月 17 日,杰西·盖辛格 (Jesse Gelsinger) 去世了。” 基因治疗领域消失了十年。“幸运的是,我没有放弃,”没有参与Gelsinger 死亡审判的高说。“我知道(成功的基因治疗)的关键在于基因递送,所以我继续寻找下一代递送工具。”


2002 年,他和他的同事(Wilson、Mauricio Alvira 等)发现并发表了第一篇详细介绍 AAV 血清型 7 和 8 的论文。这些亚型是在灵长类动物组织中发现的,具有与腺病毒相同的功效,但没有其毒性。他开发的 AAV 载体目录最终包含 130 个 AAV。


然后,在 2003 年,高和他的同事(Wilson、Alvira、Luk Vandenberghe 等)发现了 AAV 血清型 9 作为 Canavan 基因治疗的潜在载体。他于 2004 年发表了这一发现(以及同年的其他 4 篇论文)。后来其他人和他自己的实验室的研究表明,AAV9 可以跨越脑血屏障。“我非常高兴。这是我们治疗 Canavan 病所需要的,因为我们必须将基因传递到整个大脑和脊髓,”他回忆道。


“2008 年,我加入马萨诸塞大学医学院,担任基因治疗中心的创始主任,”高说。加入 U-Mass 后不久,他收到了一位同事的欢迎信,并在第二天见到了她和她的女儿——他们患有卡纳万病。“自从我上次探访 Canavan 患者以来,已经过去了 15 年,他们的探访和母亲的话对我产生了影响,”他说。讨论重燃了他推进 Canavan 工作的愿望。


当时,高已经确定了与卡纳万病有关的突变基因,并刚刚开发出有效的基因传递载体。他接下来需要的是一种合适的疾病动物模型。幸运的是,他的导师 Matalon 在 2005 年创建了这样一个模型,并立即与高分享了它。“2013 年,我和我的第一个研究生 Seemin Ahmed 一起开发了第一代 AAV9 基因疗法,”高说。  


随后的几年与他的医学博士和博士学位一起度过。同行 Dominic Gessler 为这种罕见疾病开发了第三代更有效和安全的基因疗法,2018 年 3 月,BridgeBio 从大学获得了高的 AAV9研究许可,并推出了 Aspa Therapeutics,为治愈带来了真正的希望。


可悲的是,Ruben Matalon,这一切始于 32 年前的实验室,在第一次给药前两周去世了。“我虚拟地参加了他的追悼会,想着,'我想告诉你这件事......我想告诉你......'”高说。  


他说,要达到这一发展点,需要进行一场完美的研究风暴,将基因治疗所需的四个基本要素结合在一起。“你需要基因和对其作用机制的理解、安全有效的传递载体、重现人类疾病的动物模型和大型动物研究,”高强调说。现在,这些元素已就位。


高对医学的兴趣是在青少年时期发展起来的。“我在文化大革命期间(1966-1976 年)在中国高中毕业。我本来可以上大学的,但是——就像当时中国所有的年轻人一样——被要求去乡下通过努力工作来改变自己。我花了两年半的时间在农村工作,帮助农民……农民。


“我当时 17 岁,对‘现实生活’知之甚少。” 那可能是我一生中最艰难的时刻……也是我一生中最重要的时刻。它让我知道我是谁,”高说。


这次经历既具有挑战性又令人大开眼界。“我一个人住在一个有牛和猪的谷仓里,在中国西部的田野中间,帮助种植和收割水稻和小麦……做任何需要做的事情。我看到了农民如何受苦以及他们需要多少药物。学习如何开发这些药物成为我的目标,并于 1988 年将我带到了美国。” 他曾就读于佛罗里达国际大学,并在他于 1989 年创办的迈阿密儿童医院研究机构进行论文研究。


回想他的职业生涯,有一件事是肯定的。“科学从来不是一条直线,”高说。“发现之路是曲折的,障碍会让你退后一步,重新考虑你的方法。关键是要非常坚定和坚持。”


总的来说,“生活和事业对我都很好。”


标签:今日头条技术发展医学研究
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