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Aulos 的选择性抗体超越了现有 IL-2 治疗剂和模拟物的限制
2021年11月16日    阅读量:1034    新闻来源:中国风格网 stylechina.com  |  投稿

Aulos 的选择性抗体超越了现有 IL-2 治疗剂和模拟物的限制 中网时尚,stylechina.com

Aulos Bioscience 正在开发一种计算设计的抗体,该抗体以选择性和有效的方式与白细胞介素-2 (IL-2) 结合,使其有可能在实体瘤治疗中取代其他 IL-2 疗法。在即将进行的 I/II 期试验之前,该临床前数据已于11 月 10 日至 14 日在癌症免疫治疗学会 (SITC) 第 36 届年会上公布。


研究药物是一种名为 AU-007 的单克隆抗体,可引导患者自身的 IL-2 进行免疫激活,同时阻止 IL-2 的免疫抑制活动。因此,AU-007 似乎克服了直接 IL-2 治疗和 IL-2 模拟物的局限性。


BioSpace 在演讲前采访了 Aulos 首席执行官 Aron Knickerbocker。这是他告诉我们的。


BioSpace (BSp):AU-007 有什么独特之处?


Aron Knickerbocker (AK):IL-2 对免疫系统的多种活动受 IL-2 受体家族的调节,该家族包含各种亚基:CD25、CD122 和 CD132。CD25 在 IL-2 的免疫抑制和血管激活活动中起主导作用。 


Aulos 的 mAb 将患者自身的 IL-2 从 T 调节细胞上含有高亲和力 CD25 的受体重定向到 T 效应细胞上缺乏 CD25 的低亲和力受体,将 IL-2 活性从免疫抑制转向免疫激活. 更具体地说,它阻止 IL-2 与 CD25 的结合,但不阻止与 CD122 和 CD132 的结合。这允许免疫激活,但我们相信它也将抑制免疫抑制、血管渗漏综合征、肺水肿和低血压,这些也是由 IL-2 介导的。


BSp:这种方法有哪些挑战?


AK:对 IL-2 通路进行药物治疗的挑战之一是,当 T 效应细胞通过其二聚体 IL-2 受体受到刺激并被抗原呈递时,它们会产生和分泌更多的 IL-2。因此,外源性 IL-2 形式,即使是所谓的非 α IL-2 衍生物,实际上也驱动激活的 T 效应细胞产生内源性 IL-2。然后,新产生的内源性 IL-2 通常会与免疫抑制性 T 调节细胞上的高亲和力 IL-2 受体结合。(这是)因为这些受体的结合亲和力比效应细胞上亲和力较低的 IL-2 受体强 100 倍。这导致了一个负反馈循环,我们认为它会削弱其他基于 IL-2 的疗法的抗癌功效。


通过阻止 IL-2 与 CD25 和包含 CD25 的三聚体受体的结合,我们相信 AU-007 将在功效和安全性方面具有显着的竞争优势。功效优势是通过将 T 调节细胞的负反馈回路转化为 T 效应细胞的正反馈回路产生的。安全优势是通过阻止 IL-2 与脉管系统上的三聚体受体结合,从而防止随之而来的肺水肿、低血压和血管渗漏综合征而产生的。因为 AU-007 是一种人类 IgG1 抗体,我们也相信我们可以每隔几周给药一次,并且该产品具有较低的免疫原性风险。


BSp:这种新型 IL-2 疗法对实体瘤治疗有什么真正的不同?


AK:多年来,我们已经知道 IL-2 具有抗癌活性,它甚至可以在某些患者中产生持久、完全的反应。问题是它通常有毒,因此目前并没有得到太多使用。在过去几年中,一直在大力推动扩大“治疗指数”并创建基于 IL-2 的疗法,以提供更高的疗效和更低的毒性。这一直具有挑战性,因为 IL-2 与免疫抑制和免疫激活细胞结合,这会混淆实现疗效的提高,以及与脉管系统结合,从而导致血管渗漏综合征、肺部肿胀和低血压等不良事件。


BSp:为什么现在才开发,为什么你是第一个开发的?


AK:我们并不是第一个拥有针对 IL-2 的 CD25 结合域的抗体这一概念的人,但将其作为临床候选药物使其成为现实是一项技术绝活。IL-2 是一种非常小的细胞因子蛋白,只有 153 个氨基酸,其中与 CD25 结合的部分是一个更小的补丁。想象一下尝试从飞机上跳下并降落在体育场中央的奥运领奖台的最高台阶上——这不是一项容易的任务。我们只希望我们的抗体覆盖讲台上的一个台阶,这样其他两个台阶就不会被占用,可以自由地与 CD122 和 CD132 相互作用。传统的抗体技术无法实现仅落在这个非常小的表位上并停留在其上所需的特异性和亲和力。


BSp: 您在开发 AU-007 时做了哪些不同的工作,为什么不能使用标准的抗体发现方法生成该药物?  


AK:我们的产品 AU-007 是一种人类抗体,它是我们与以色列Biolojic Design 的合作伙伴和联合创始人通过世界一流的机器学习计算进化而来的。用于设计我们抗体的人工智能方法模仿我们自己的免疫系统制造抗体的方式,并采用专有的机器学习算法合理设计能够执行新的治疗性生物活性的特异性、高选择性和功能性抗体。机器学习算法已经在来自抗体及其目标表位的数十亿个氨基酸序列的海量数据集上进行了训练,因此机器从大自然中学习哪些氨基酸的位置和空间方向可以提高与给定目标表位的互补性。


BSp: 您计划接下来启动 I/II 期试验。它的目标是什么?


AK:我们将评估 AU-007 的不同剂量水平,以评估安全性并确定用于后期开发阶段的剂量。我们还将包括抗体药代动力学的测量,以及肿瘤和外周血药效学效应的测量,例如 T 细胞群和细胞因子水平的变化。此外,我们将着眼于疗效评估,例如客观反应率、反应深度、反应持久性和无进展生存期。


标签:今日头条技术发展医学研究
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