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随着需求的增长和新策略的出现,基因治疗重新给药获得吸引力
2021年10月21日    阅读量:1998    新闻来源:中国风格网 stylechina.com  |  投稿

随着需求的增长和新策略的出现,基因治疗重新给药获得吸引力 中网时尚,stylechina.com

基因治疗通常被认为是一次性治疗,但对于非整合疗法(不改变基因或整合到基因组中),结果并不总是持久的。因此,重新给药是基因治疗开发商和监管机构日益关注的一个大问题。

“如此多的项目正处于批准的风口浪尖……未来几年将会有一波热潮,” Ultragenyx Pharmaceutical基因治疗开发部门的CMO 医学博士 Eric Crombez 博士告诉 BioSpace。

Ultragenyx 就是一个很好的例子。今年,该公司将在 III 期进行两项试验——一项针对糖原贮积病,一项针对鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症。另一个是威尔逊病的无缝 I/II/III 期研究,第四个是其合作伙伴拜耳的I/II 期开发,用于治疗血友病 A。每个都使用 AAV 载体。

事实上,“如今大约 95% 的基因疗法使用腺相关病毒 (AAV) 将转基因递送至其靶标。然而,由于 AAV 具有高度免疫原性,您不能给予第二剂,” Selecta Biosciences总裁兼首席执行官 Carsten Brunn 博士告诉 BioSpace。更复杂的是,布鲁恩补充说,“多达 40% 的患者有 AAV 抗体,因此他们不符合基因治疗的条件。” 他们的免疫系统会在治疗生效之前清除它。

Crombez 说,为了解决这个问题,基因疗法开发人员开始考虑重新给药——尤其是对儿科患者——即使他们正在开发他们的初始基因疗法。

“战略选择分为两个方面——要么将相同的转基因包裹在免疫系统从未见过的新载体中,要么调节免疫系统以控制免疫反应,”克罗姆兹说。“作为一个领域,我们正在寻求开发新的载体。我们也在寻找降低载体免疫原性并改善特定组织靶向的方法。” 他没有透露细节。

然而,Selecta 吹捧其可生物降解的纳米颗粒——ImmTOR™——是一种有前途的策略,可以调节对生物制剂(包括 AAV)的免疫反应。它正处于针对痛风的酶治疗的 III 期试验和基因治疗的早期开发阶段。两者都与 ImmTOR 共同管理。对于后者,Brunn 说,“我们正在给予 AAV 加 ImmTOR 以防止中和抗体的形成,因此有可能给予第二或第三剂基因治疗。”

ImmTOR 是一种致耐受性纳米颗粒,它包裹了雷帕霉素(一种免疫调节剂),目的是诱导对 AAV 衣壳的选择性免疫耐受,而不是慢性免疫抑制。已发表的数据表明,使用 ImmTOR 给药的 AAV 可以在动物模型中重新给药。

布鲁恩说,来自非人类灵长类动物和小鼠的数据令人信服。例如,去年夏天在 Molecular Therapy Methods & Clinical Development 发表的一篇文章 指出,在小鼠中反复联合使用 ImmTOR 和 AAV Anc80 具有良好的耐受性,“并导致几乎完全抑制了针对 Anc80 衣壳的免疫球蛋白 (Ig)G 抗体。” 还观察到关键毒性代谢物和疾病生物标志物(均在血浆中发现)的减少。

除了促进用 AAV 重新给药外,“ImmTOR 使第一剂中转基因的表达量提高了 60%,因此我们可以提供更低的剂量,”布伦说,从而可能降低患者的风险。“ImmTOR 还具有保肝益处,这可能会解决一些有关 AAV 的安全问题。

“下一步是在治疗方案中使用 ImmTOR,使重新给药成为临床现实,”布伦继续道。“我们希望通过在第四季度的空衣壳试验读数中减少中和抗体的形成来证明这种可能性。”

与此同时,在 9 月底,Selecta 提交了一份 IND 来治疗甲基丙二酸血症 (MMA),这是一种罕见的基于儿童的基因疾病,在这种疾病中,身体无法制造处理细胞内某些氨基酸、脂质和胆固醇所需的蛋白质。“从出生到成年,肝脏会增长 40 倍,所以你可能不得不重新注射,”布伦说。通过重新给药,“我们有可能使(基因疗法)治愈。”

该行业的其他人正在研究其他新颖的策略。绕过免疫系统的非病毒载体是一个令人感兴趣的话题,但它们处于发展的早期阶段。例如,纽约大学的研究人员正在研究多肽作为多种应用的可能载体,澳大利亚卧龙岗大学的研究人员正在研究基于脂质和聚合物的纳米颗粒、阳离子聚合物和外泌体,以将基因长期转移到初级神经元中- 肌萎缩侧索硬化(ALS)的长期治疗。还有一些人正在考虑使用壳聚糖作为基因载体。

Crombez 说,监管机构也在讨论这一挑战,权衡允许使用相同转基因和新载体的简化审批途径的风险和收益。“这是有道理的,因为转基因产生的蛋白质可以纠正潜在的疾病。” 对于免疫调节,问题在于它是否可以安全地进行以及持续多长时间。“例如,免疫抑制用于器官移植。”

在全行业范围内,重新调整将继续受到关注。“重新给药有可能改变基因疗法,”布伦说。


标签:今日头条技术发展医学研究
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